Bedeutung Ndr2-vermittelter Signaltransduktion und Mikrofilamentdynamik für die Gedächtniskonsolidierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem vorgestellten Projekt sollte die Bedeutung der Serin/Threonin Kinase Ndr2 für die von der dynamischen Reorganisation des Aktinzytoskeletts abhängige Speicherung von Informationen und Gedächtnisbildung untersucht werden. Die Studie baute auf konkreten Vorarbeiten unserer eigenen wie auch anderer Arbeitsgruppen auf, die Veränderungen prä- und postsynaptischer Aktinstrukturen bei physiologischen Modellen neuronaler Plastizität aber auch bei averisven Lernformen nachweisen konnten. So gelang es uns mit lokalen Injektionen des Aktinfilamentstabilisators Phalloidin in die Amygdala, spezifische Zeitfenster einer für die Gedächtniskonsolidierung benötigten Reorganisation des Aktinzytoskeletts zu definieren Als besonderes Mittel zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde eine in unserer Arbeitsgruppe generierte Ndr2 transgene Maus eingesetzt, die es uns erlaubt die Funktion dieses Moleküls und seine Bedeutung für die Gedächtnisbildung in vivo zu untersuchen. Allerdings zeigten die transgenen Tiere nicht die aufgrund unserer Vorbefunde und der im Rahmen der vorangegangenen zwei Förderjahre erhobenen Daten erwartete Veränderung in auditorischer oder kontextueller Furchtkonditionierung. Um die prinzipielle Beteiligung von Ndr2 an Lernvorgängen in diesem Modell an einem zweiten System zu überprüfen, analysierten wir daher das hippokampale Moosfasersystem in dem sich das transgene Ndr2 stark konzentriert fand. Tatsächlich zeigt sich in transgenen Tieren eine signifikante Reduktion des suprapyramidalen Moosfaserbandes sowie eine selektive Reduktion an Aktinfilamenten in dieser Struktur. Diese anatomische Veränderung geht einher mit einer Störung moosfaserabhängigen Lernens in einem aktiven Vermeidungsparadigma und einer Erhöhung der ebenfalls moosfaserabhängigen Explorationsaktivität in einem Offenfeld. Zudem untersuchten wir inwieweit eine Expression von Ndr2 und verwandten bzw. funktionell gekoppelten Faktoren des „Hippo“ Signalwegs mit der Reifung des Moosfasersystems assoziiert ist. Hier zeigte sich eine starke Regulation der für diesen Signalweg zentralen Ndr1/2 und Mst2/3 Kinasen während der postnatalen Entwicklung und insbesondere eine Steigerung der Ndr2 Expression im adulten Tier. Zusammengenommen belegen diese Daten, dass Ndr2 und ihre assoziierte Signalwege eine wichtige Rolle in der Reifung des Moosfasersystems spielen. Die Ndr2 Funktion beinhaltet Veränderungen der Dichte von Moosfaserterminalien und ihres Gehalt an Aktinfilamenten und wirkt sich signifikant auf moosfaserabhängige Lernprozesse aus. Unsere Befunde zeigen somit eine wichtige neue Funktion des „Hippo“ Signalwegs und der Ndr2 Kinase in der neuronalen Entwicklung auf. Es bleibt zu klären inwiefern die veränderte Lernleistung im aktiven Vermeidungsparadigma ausschließlich auf die postnatale Entwicklung oder aber auch auf akute Mechanismen der Aktinfilamentregulation im adulten Zustand zurückzuführen ist und ob eine vergleichbar pronounzierte Manipulation der Ndr2 Expression in der Lage ist auch Lernvorgänge in anderen Hirnarealen signifikant zu beeinflussen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2010). Disruption of fear memory consolidation and reconsolidation by actin filament arrest in the basolateral amygdala. Neurobiol. Learn. Mem. 4(2):117-26
K. Rehberg, J.R. Bergado-Acosta, J. Koch and O. Stork
- 2011, Dissertation, Otto von Guericke Universität Magdeburg. „Die Funktionelle Bedeutung der Serint/Threonin Kinase Ndr2 in Integrin Signalwegen für die Differenzierung neuronaler Zellen“
K. Rehberg
