Untersuchung der molekularen Mechanismen, die der Restriktion des neurogenen Potentials von Astrozyten zugrunde liegen

• Antragsteller: Dr. Michael Lattke
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 335078658

Die fehlende Fähigkeit des Zentralen Nervensystems (ZNS), durch Traumata und Neurodegeneration verloren gegangene Neuronen zu ersetzen, ist eines der großen Probleme der klinischen Medizin. Bemerkenswerterweise zeigen aktuelle Studien, dass Astrozyten, die größte Population von Gliazellen im ZNS, nach Traumata de-differenzieren und wie neurale Stammzellen Neuronen bilden können. Allerdings ist diese neurogene Reaktion sehr begrenzt, und die für diese Restriktion verantwortlichen Mechanismen sind unbekannt.Die Identifizierung von Regulatoren, die das neurogene Potential von Astrozyten beschränken, könnte die Stimulation dieser neurogenen Reaktionen ermöglichen, um verloren gegangene Neuronen zu ersetzen. In Vorarbeiten wurden in publizierten Genexpressionsprofilen spezifisch während der Astrozyten-Reifung induzierte Transkriptionsfaktoren identifiziert, die möglicherweise zur Restriktion ihres neurogenen Potentials beitragen. Die Hauptziele des beantragten Projekts sind:(A) Die funktionelle Analyse der identifizierten Reifungs-induzierten Transkriptionsfaktoren bei der Restriktion des neurogenen Potentials von Astrozyten.(B) Die Identifikation weiterer für die Restriktion des neurogenen Potentials von Astrozyten relevanter Transkriptionsfaktoren. Um die Funktionen der bereits identifizierten Transkriptionsfaktoren zu charakterisieren, werden diese in vitro in neuralen Stammzellen überexprimiert. Diese werden dann in Astrozyten differenziert, deren Fähigkeit zur De-Differenzierung und Neurogenese analysiert wird. Die Analyse des Genexpressionsprofils der differenzierten Zellen soll weitere Einblicke in die Funktion dieser Faktoren bei der Astrozyten-Reifung liefern. Bereits frühere Studien legen nahe, dass Klf15, einer dieser Kandidaten, die Neurogenese hemmt und die Astrozyten-Differenzierung fördert. Daher wird die Funktion von Klf15 auch in vivo untersucht, durch genetische Inaktivierung in einem Mausmodell, wobei sowohl normale physiologische Bedingungen als auch die genetisch induzierte Neurogenese-Reaktion striataler Astrozyten adressiert werden. Zur Untersuchung der Restriktionsmechanismen des neurogenen Potentials reifer Astrozyten in vitro wird ein Differenzierungsprotokoll für die vollständige Ausreifung von Astrozyten optimiert. Damit sollen Genexpressionsprofile während verschiedener Differenzierungsphasen analysiert werden, um detailliertere Einblicke in den Differenzierungsprozess zu erhalten und so weitere potentielle Repressoren des neurogenen Potentials von Astrozyten zu identifizieren.Diese Analysen sollen zu einem besseren Verständnis der neurogenen Reaktionen und der Differenzierung von Astrozyten beitragen. Zudem werden sie eine Basis für weiterführende Studien zur Funktion der identifizierten Regulatoren schaffen. Schließlich könnte die Manipulation dieser Regulatoren Ansätze in der regenerativen Medizin eröffnen, verloren gegangene Neuronen durch die Stimulation des endogenen Regenerationspotentials zu ersetzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Francois Guillemot