Kardiovaskuläre Bedeutung der parakrinen Regulation von Mastzellen durch endotheliales CNP

• Antragstellerin: Professorin Dr. Michaela Kuhn
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336002855

Die parakrine Kommunikation zwischen Endothelzellen und benachbarten luminalen, intramuralen und perivaskulären Zellen hat eine kritische Bedeutung in der kardiovaskulären Homöostase. Endotheliale Dysfunktion und ein veränderter crosstalk mit inflammatorischen Zellen, glatten Muskelzellen, Fibroblasten und Kardiomyozyten trägt zu kardiovaskulären Erkrankungen wie Atherosklerose und hypertensiven oder ischämischen Herzerkrankungen bei. Zu diesen endothelialen, parakrin wirksamen Faktoren gehört das C-Typ natriuretische Peptid (CNP), welches die homöostatischen Funktionen von Stickstoff Monoxid und Prostazyklin ergänzt. CNP mindert den peripheren Widerstand und darüber den arteriellen Blutdruck, und verhindert mikrozirkulatorische Inflammation, Atherosklerose und Aneurysmen. Der cGMP-synthetisierende Guanylyl Cyklase B (GC-B) Rezeptor für CNP wird in verschiedenen vaskulären und benachbarten Zellen exprimiert. Die Zielzellen der protektiven CNP Effekte und (intra)zelluläre Signalwege sind jedoch weitgehend unbekannt. Unsere Vorarbeiten (in vivo/in vitro) zeigen dass residente, sogenannte Bindegewebsmastzellen den CNP/GC-B/cGMP-Signalweg exprimieren. Intravitale Mikroskopie der Mikrozirkulation des murinen Cremaster Muskels belegt das exogenes, synthetisches CNP die Ischämie/Reperfusion-induzierte Aktivierung/Degranulierung von Mastzellen (MC) und Inflammation mindert. Um zu untersuchen ob das endogene endotheliale Hormon CNP in lokaler, parakriner Weise die Aktivität von perivaskulären Mastzellen moderiert, haben wir ein neues genetisches Mausmodell mit konditionaler, Mastzellspezifischer Deletion des GC-B Rezeptors generiert (MC GC-B KO Mäuse). Das hier beantragte Projekt möchte Untersuchungen in MC-depletierten, MC-Reporter und MC GC-B KO Mäusen mit Untersuchungen an kultivierten MC kombinieren. Unsere Hypothese ist, dass das endotheliale Peptid CNP die pathologische Aktivierung von perivaskulären MC hemmt und darüber die Entwicklung vaskulärer (Atherosklerose) und myokardialer (ischämischer oder hypertensiver) Inflammation und Fibrose mindert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen