Metabolische Adaptation des Skelettmuskels an mitochondrialen Stress - die Rolle von GDF15 als Myokin

• Antragstellerin: Professorin Dr. Susanne Klaus
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336061747

Die UCP1-tg Maus mit ektopischer Expression des mitochondrialen Entkopplerproteins UCP1 im Skelettmuskel konnte von uns als ein Mausmodell für gesundes Altern etabliert werden. Trotz einer Verringerung von Muskelmasse und -kraft sind diese Mäuse resistent gegenüber den nachtteiligen metabolischen Auswirkungen eine Hochfettdiät. Das ist assoziiert mit einer Rekrutierung von braunen Fettzellen in weißen Fettdepots (browning). Die Skelettmuskulatur der UCP1-tg Mäuse ist gekennzeichnet durch eine umfassende metabolische Umprogrammierung einschließlich der Induktion der stressinduzierten Cytokine Fibroblastenwachstumsfaktor 21 (FGF21) und Wachstums- und Differenzierungsfaktor 15 (GDF15) als Myokine, d.h. vom Muskel sezernierte Proteine. Mit Hilfe von Mäusen, bei denen die Expression von FGF21 ausgeschaltet ist (FGF21-KO Mäuse), konnten wir zeigen, dass FGF21 zwar für das browning des weißen Fettgewebes verantwortlich ist aber nicht für die reduzierte Muskelmasse oder den positiven metabolischen Phänotyp (wie z.B. die erhöhte Insulinsensitivität). Interessanterweise zeigen GDF15 überexprimierende Mäuse einen ganz ähnlichen Phänotyp wie UCP1-tg Mäuse. Daher verfolgen wir jetzt die Hypothese, dass GDF15 -zumindest teilweise- für diese Effekte verantwortlich ist. GDF15 gehört zur Familie der transformierenden Wachtumsfaktoren beta (TGFbeta) und zeigt erhöhte Plasmaspiegel bei diversen Pathologien einschließlich Herzkrankheiten und verschiedenen Krebsarten. Daher wird es als genereller Krankheitsmarker angesehen wobei jedoch wenig bekannt ist über die zellulären Mechanismen seiner Wirkungsweisen. So ist völlig unklar, ob es eher protektive oder negative metabolische Effekte hat. GDF15 wurde bereits mit Kachexie in Verbindung gebracht, aber bisher liegen nur sehr wenige Daten über seine direkte Wirkung auf den Skelettmuskel und Muskelzellen vor. In diesem Projekt wollen wir die Bedeutung von GDF15 für den metabolischen Phänotyp der UCP1-tg Maus und seine spezifischen Effekte auf Skelettmuskel untersuchen. In einem in vivo Ansatz werden GDF15-KO Mäuse mit UCP1-tg Mäusen verpaart und die Nachkommen hinsichtlich ihres Energiestoffwechsels und metabolischen Phänotyps sowie des Muskelmetabolismus charakterisiert. In einem in vitro Ansatz werden murine und humane Myocytenkulturen mit GDF15 behandelt um die direkten Auswirkungen von GDF15 auf den zellulären Stoffwechsel zu untersuchen und die zellulären Signaltransduktionswege zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen