Identifikation des indirekten p53 Genregulationsnetzwerkes.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Martin Fischer
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 338723864

Der Transkriptionsfaktor p53 dient als zentraler Repressor der Tumorentwicklung. Er kontrolliert Zellproliferation und Apoptose durch die Regulation einer Vielzahl an Zielgenen. Allerdings ist unklar, wie p53 viele seiner Zielgene reguliert, welche Faktoren neben p53 selbst für Hoch- oder Herunterregulation notwendig sind und wie deren Regulation normale und Tumor-Zellen beeinflusst. Unser unvollständiges Bild der molekularen Grundlagen p53-abhängiger Genregulation bleibt eine kritische Lücke in unserem Verständnis der Tumorunterdrückung.Ich vermute, dass in Folge von p53-Aktivierung mehrere Signalwege zur unabhängigen und diversen aber notwendigen Genregulation im p53-Signalnetzwerk beitragen. Um bisher unbekannte Faktoren zu identifizieren, die p53-abhängige Genregulation vermitteln, werde ich eine neuartige von mir entwickelte Meta-Analyse verwenden. Zusätzlich werden wir biochemische und genetische Experimente durchführen, um die molekularen Mechanismen zu identifizieren, durch die die Transkriptionsfaktoren p53-abhängige Genregulation vermitteln. Ziel dieses Antrags ist, die Beiträge neuer Faktoren zu p53-abhängiger Genregulation zu unterscheiden und deren Rolle in der Tumorunterdrückung zu untersuchen.1. Ziel: Zur Bestimmung des Einflusses den Kandidaten, wie MYC/MAD/MAX, auf p53-abhängige Genregulation ausüben, wählen wir einen dualen Ansatz. Zunächst werden wir hoch wahrscheinliche Zielgene mit der Meta-Analyse identifizieren. Dann werden wir experimentell den Einfluss differentieller Transkriptionsfaktorbindung und spezifischer Promotorelemente sowie Veränderungen der zellulären Antwort untersuchen.2. Ziel: Zur systematischen Identifizierung zusätzlicher Kandidaten werde ich meine Meta-Analyse verwenden und untersuchen welche Faktoren an p53-regulierte Gene unabhängig von DREAM und p53 binden. Im Hinblick auf die Bedeutung von Mausmodellen beim Übergang von Grundlagen- zu klinischer Forschung, wird die Konservierung von Signalweg-Kandidaten zwischen Maus und Mensch bestimmt. Ich werde hoch wahrscheinliche Zielgene identifizieren und sowohl Unterschiede als auch Gemeinsamkeiten zwischen den Genlisten in Mensch und Maus ermitteln. Die Ergebnisse werden unser Verständnis erweitern, wie verschiedene Signalwege zusammenwirken, um p53-abhängigen Genregulation zu vermitteln.Mit diesem Projekt sollen Paradigmen hinterfragt werden, die die Grundlage unseres Verständnisses des p53-Signalweges in der Tumorunterdrückung darstellen. Es wird eine detailliertes molekulares Profil p53-abhängiger Genregulation entwickelt werden und die Folgen einer Störung neuer indirekter Regulatoren werden bestimmt werden. Eine erfolgreiche Bearbeitung dieses Projektes wird aufklären, welche Faktoren p53-abhängige Genregulation vermitteln und wie dies zur Tumorunterdrückung beiträgt. Verstehen wie p53 die Tumorentwicklung hemmt, kann neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen das Zellwachstum zu regulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen