Untersuchung des Einflusses von intratumoraler Heterogenität auf die Medikamentenresistenz von KRAS getriebenem Pankreaskrebs

• Antragsteller: Dr. Björn Papke
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 339401324

Das Onkogen KRAS hat bei Pankreaskrebs eine Mutationsrate von 95% und ist ein bestätigter Treiber für das Krebswachstum. Die gezielte Behandlung von onkogenem KRAS und von an dessen Signalwegen beteiligten Proteinen ist allerdings aufgrund von schnell auftretenden Medikamentenresistenzen nur wenig wirksam, welches zu Therapieversagen führt. Resistenzen resultieren aus der Heterogenität der Tumorzellen und der Herausbildung von resistenten Unterpopulationen. Obwohl die genetische Heterogenität zwischen verschiedenen Pankreastumoren umfassend erforscht ist, so wurde die Heterogenität innerhalb eines Pankreastumors und ihr Effekt auf die Signalweiterleitung von KRAS und somit die Wirksamkeit einer Krebstherapie bisher noch nicht näher untersucht. In der vorgestellten Studie werde ich die Heterogenität innerhalb eines Pankreastumors anhand von dreidimensionalen Organoidkulturen, welche aus menschlichen Pankreastumoren kultiviert wurden, erforschen. Organoide stellen Krebs realistischer da als die herkömmliche zweidimensionale Zellkultur. Ich werde die Fitnesslandschaft, welche die Heterogenität der Krebszellen abbildet, und die Auswirkung der Inhibtion von KRAS und seiner Signalweiterleitung erforschen. Um dies zu erreichen, werde ich fortschrittliche Methoden benutzen, welche es mir erlauben Pankreasorganoide auf der Einzelzellebene zu untersuchen. Diese Untersuchungen beinhalten die Betrachtung von genomischen Mutationen, Gentranskripten und der Signalweiterleitung. Meine Studie wird helfen die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen gegen Tumorheterogenität voranzutreiben, und damit eine effektivere anti-KRAS Therapie zu erzielen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Channing J. Der