Aufklärung des Infektionsmechanismus von Masernviren zur Entwicklung von Inhibitoren

• Antragstellerin: Dr. Silke Kleinboelting
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 340917223

Die Bedeutung von Viren, im Speziellen die humanpathogenen Masernviren, welche jährlich etwa 20 Millionen Menschen infizieren, hat in den letzten Jahren trotz vorhandener Impfstoffe enorm an Signifikanz gewonnen. Bisher sind keine geeigneten Virostatika gegen eine Maserninfektion bekannt und eine Impfung ist frühstens ab dem 12. Lebensmonat möglich. Dies führt zu einer erheblichen Sterblichkeitsrate von etwa drei von 1000 in Industrieländern und bis zu 25% in Entwicklungsländern. Gravierende Begleiterscheinungen und Spätfolgen reichen von einer primären Masernpneumonie bis hin zu einer teilweise tödlich verlaufenden Enzephalitis. Masernviren, gehören zur Familie der Paramyxoviren und müssen zur Replikation in die Wirtszellen eindringen. Im Besonderen Interesse der Forschung stehen dabei die beiden essentiellen Proteine, ein Fusionsprotein (F Protein) und ein Attachmentprotein (H Protein), welche Rezeptoren der Wirtszelle erkennen, daran binden und das Eindringen in die Wirtszellen ermöglichen. Trotz intensiver Forschung konnte der eigentliche Eintrittsmechanismus noch nicht aufgeklärt werden. In dieser Forschungsarbeit wird der Masernvirus als Modell verwendet um einerseits Unterschiede zu anderen Vertretern der Paramyxofamilie aufzuklären und andererseits den Mechanismus sowohl auf molekularer als auch auf strukturbiologischer Ebene genauer zu beleuchten. Hierzu werden strukturelle Methoden verwendet, welche die Proteine einzeln aber auch den H-F Komplex hochaufgelöst darstellen sollen. Neue verbesserte Verfahren wie cryo-Elektronenmikroskopie sind in der Lage Komplexe auf atomarer Ebene abzubilden. Kenntnisse des Mechanismus werden zur Entwicklung von Inhibitoren, welche den Viruseintritt blockieren, verwendet. Als Inhibitoren können kleine chemische Verbindungen, aber auch Antikörper dienen, welche gezielt an das F-Protein oder an den aktiven Komplex aus beiden Proteinen binden und ein Eindringen des Virus in die Wirtszelle verhindern. Mittels Screening Methoden können zahlreiche chemische Verbindungen gleichzeitig und kosteneffektiv getestet werden. Basierend auf einem bereits bekannten Inhibitor gegen das Fusionsprotein kann mit Hilfe der Inhibitorkomplexstruktur, welche im Rahmen dieser Arbeit gelöst werden soll, ein virtuelles Screening (Docking) von Kleinmolekülen durchgeführt werden. Ziel ist es den Eintrittsmechanismus des Masernvirus im Detail zu verstehen und Inhibitoren zu entwickeln, die als Virostatika die Ausbreitung des Masernvirus im Körper nach Ausbruch eindämmen können. Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit können als Grundlagen für die Entwicklung einer akuten Therapie von Masern, dienen, welche angesichts des Rückgangs an geimpften Personen in der Bevölkerung, sowie der vergleichsweisen hohen Sterblichkeitsrate notwendig ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Theodore Jardetzky