Mechanismen der Krebsmetastasierung und therapeutische Intervention in vivo

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Grüner
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 341532333

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist die vierthäufigste Todesursache durch Krebserkrankungen in der westlichen Welt mit einer medianen Überlebenszeit von 6 Monaten und einer 5 Jahres-Überlebensrate unter 5%. Die Fähigkeit von Krebszellen, den Primärtumor zu verlassen und inoperable Metastasen zu bilden ist eines der größten Hindernisse für eine erfolgreiche Therapie. Metastasierung stellt somit eine große klinische Herausforderung dar, die zu Grunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch wenig bekannt. Ich habe eine Screening Plattform entwickelt, die effizient im Hochdurchsatz den Effekt von kleinen Molekülen auf die Metastasierung in vivo untersucht. Mit dieser Plattform haben wir eine Sammlung zugelassener Medikamente auf ihren Effekt in der PDAC Metastasierung untersucht und die Gruppe Cholesterin-senkender Statine als bisher unbekannte Regulatoren der Metastasierung identifiziert. Wir konnten zeigen, dass durch die Inhibition der Cholesterin-Synthese die Tumorzellen in einen mesenchymalen Zellzustand gedrängt werden. Es gibt zwei Möglichkeiten, wie die Tumorzellen auf diese erzwungene Zellzustandsänderung reagieren. Entweder sie gehen in den kontrollierten Zelltod, oder sie haben die Fähigkeit durch Aktivierung des ERK-Signalweges diesen Zelltod zu umgehen. Dann sind sie jedoch in diesem neuen Zustand gefangen. Darauf basierend möchten wir untersuchen, was diese Unterschiede in der zellulären Anpassungsfähigkeit reguliert. Dafür werden wir Patienten-abgeleitete Zell-Systeme verwenden und vergleichende Untersuchungen der Gen- und Proteinexpression durchführen. Kandidaten, die als mögliche Regulatoren dieser Zell-Antwort identifiziert werden, werden dann funktionell validiert. Dazu verwenden wir siRNA-Technologien gefolgt von funktionellen Zellkultur- und Mausmodell-Untersuchungen. Im zweiten Teil dieses Projekts werden wir uns auf die Veränderungen im Fettstoffwechsel während der Metastasierung fokussieren. In unseren bisherigen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass vor allem ungesättigte Fette sowie Gene, die diese steuern, in Lebermetastasen differentiell reguliert sind. Daher werden wir nun Patienten-abgeleitete Modellsysteme verwenden und mit diesen sowohl den Fettstoffwechsel als auch die Genexpression in Primärtumoren und Metastasen untersuchen. Hierbei werden wir uns v.a. auf Regulatoren des ungesättigten Fettsäurestoffwechsels konzentrieren (FADS1/FADS2). Unsere Ergebnisse werden wir sowohl mit Hilfe von Zellkulturanalysen als auch Untersuchungen im Mausmodell validieren. Zusammenfassend können die vorgeschlagenen Experimente zu neuen grundlegenden Erkenntnissen auf dem Gebiet der Metastasierung im PDAC führen. In Anbetracht der immensen klinischen Auswirkungen von metastasierendem Krebs und der aktuellen Lücke im Verständnis der molekularen Grundlagen dieser Krankheit kann dies einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer Therapieansätzen leisten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen