Mechanismen der Krebsmetastasierung und therapeutische Intervention in vivo

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Grüner
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 341532333

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Metastasierung und ihre Folgen für den Patienten sind die Hauptursache für Krebstodesfälle. Doch wie eine Tumorzelle von einem nicht-metastasierten in einen metastasierten Zellzustand übergeht, ist komplex und auf molekularer und zellulärer Ebene noch immer kaum verstanden. Krebszellen müssen ihren primären Ursprungsort verlassen, durch den Blutkreislauf zu sekundären Organen wandern, den Blutkreislauf verlassen, Metastasen initiieren und mit der Vermehrung beginnen. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine äußerst tödliche Erkrankung, da ihre Inzidenz nahezu der Mortalität entspricht, was durch eine 5-Jahres-Überlebensrate von nur knapp 13 % angezeigt wird. Die Metastasierung von PDAC vor der klinischen Diagnose sowie seine hohe intrinsische Resistenz gegen alle bisher getesteten Therapieansätze machen es zu einer der am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, unser Wissen über jeden Aspekt dieser tödlichen Krankheit zu verbessern, insbesondere über den metastatischen Übergang. Neue Therapieansätze und Wirkstoffe sind dringend erforderlich und werden intensiv erforscht. Im Rahmen dieses Emmy Noether-Projekts haben wir mehrere Ziele erreicht: Wir haben Statine als entscheidende Regulatoren des Epithelial-zu Mesenchymalen Zellzustandüberganges bei Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert, mit deutlichen Auswirkungen auf die Entstehung, das Fortschreiten und die Metastasierung von Krebs. Wir fanden heraus, dass der Chromatin-Remodelling-Faktor Hmga2 ein prognostischer Marker bleibt, der einen metastasierten Krebszellzustand im primären PDAC identifiziert, aber nur begrenzte, wenn überhaupt, direkte funktionelle Auswirkungen auf das Fortschreiten des PDAC und dessen Therapieresistenz hat. Wir haben mehrere Experimente durchgeführt, die es uns ermöglichten, den Grundstein für eine erfolgreiche Teilnahme am CRC 1430 zu legen. Und wir haben tiefgreifende Fortschritte beim Verständnis der Rolle des Lipidstoffwechsels bei der Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs gemacht, eine Arbeit, die noch andauert und von zentraler Bedeutung ist meine wissenschaftliche Forschungsgruppe mit dem Schwerpunkt Zellplastizität und Metastasierung. Zusammenfassend decken wir durch die Kombination quantitativer Methoden und leistungsstarker in-vivo-Tools allgemeine Prinzipien auf, die das Fortschreiten des Tumors und die Ausbreitung von Metastasen steuern. Die Ergebnisse dieses Emmy-Noether Projektes haben es ermöglicht, neue Erkenntnisse zur Metastasierung zu gewinnen und die Grundlage für eine erfolgreiche Forschungsgruppe zu Zellplastizität und Metastasierung zu bilden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Hmga2 is dispensable for pancreatic cancer development, metastasis, and therapy resistance. Scientific Reports, 8(1).
  Chiou, Shin-Heng; Dorsch, Madeleine; Kusch, Eva; Naranjo, Santiago; Kozak, Margaret M.; Koong, Albert C.; Winslow, Monte M. & Grüner, Barbara M.
  
• Cancer cells stock up in lymph vessels to survive. Nature, 585(7823), 36-37.
  Grüner, Barbara M. & Fendt, Sarah-Maria
  
• Altered Mitochondria Functionality Defines a Metastatic Cell State in Lung Cancer and Creates an Exploitable Vulnerability. Cancer Research, 81(3), 567-579.
  Chuang, Chen-Hua; Dorsch, Madeleine; Dujardin, Philip; Silas, Sukrit; Ueffing, Kristina; Hölken, Johanna M.; Yang, Dian; Winslow, Monte M. & Grüner, Barbara M.
  
• Barcoding Technology for Multiplexed Analysis of Metastatic Ability In Vivo. Methods in Molecular Biology, 239-251.
  Dujardin, Philip & Grüner, Barbara M.
  
• Statins affect cancer cell plasticity with distinct consequences for tumor progression and metastasis. Cell Reports, 37(8), 110056.
  Dorsch, Madeleine; Kowalczyk, Manuela; Planque, Mélanie; Heilmann, Geronimo; Urban, Sebastian; Dujardin, Philip; Forster, Jan; Ueffing, Kristina; Nothdurft, Silke; Oeck, Sebastian; Paul, Annika; Liffers, Sven T.; Kaschani, Farnusch; Kaiser, Markus; Schramm, Alexander; Siveke, Jens T.; Winslow, Monte M.; Fendt, Sarah-Maria; Nalbant, Perihan & Grüner, Barbara M.
  
• Unraveling Tumor Heterogeneity by Using DNA Barcoding Technologies to Develop Personalized Treatment Strategies in Advanced-Stage PDAC. Cancers, 13(16), 4187.
  Dujardin, Philip; Baginska, Anna K.; Urban, Sebastian & Grüner, Barbara M.
  
• A Sequential Targeting Strategy Interrupts AKT-Driven Subclone-Mediated Progression in Glioblastoma. Clinical Cancer Research, 29(2), 488-500.
  Kebir, Sied; Ullrich, Vivien; Berger, Pia; Dobersalske, Celia; Langer, Sarah; Rauschenbach, Laurèl; Trageser, Daniel; Till, Andreas; Lorbeer, Franziska K.; Wieland, Anja; Wilhelm-Buchstab, Timo; Ahmad, Ashar; Fröhlich, Holger; Cima, Igor; Prasad, Shruthi; Matschke, Johann; Jendrossek, Verena; Remke, Marc; Grüner, Barbara M. ... & Scheffler, Björn
  
• Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics. Science, 380(6640), 93-101.
  Zecha, Jana; Bayer, Florian P.; Wiechmann, Svenja; Woortman, Julia; Berner, Nicola; Müller, Julian; Schneider, Annika; Kramer, Karl; Abril-Gil, Mar; Hopf, Thomas; Reichart, Leonie; Chen, Lin; Hansen, Fynn M.; Lechner, Severin; Samaras, Patroklos; Eckert, Stephan; Lautenbacher, Ludwig; Reinecke, Maria; Hamood, Firas ... & Kuster, Bernhard
  
• KDM5B predicts temozolomide-resistant subclones in glioblastoma. iScience, 27(1), 108596.
  Ullrich, Vivien; Ertmer, Sarah; Baginska, Anna; Dorsch, Madeleine; Gull, Hanah H.; Cima, Igor; Berger, Pia; Dobersalske, Celia; Langer, Sarah; Meyer, Loona; Dujardin, Philip; Kebir, Sied; Glas, Martin; Blau, Tobias; Keyvani, Kathy; Rauschenbach, Laurèl; Sure, Ulrich; Roesch, Alexander; Grüner, Barbara M. & Scheffler, Björn