Funktionelle und molekulare Analyse von Telomerase bei der Kardiomyozyten-Proliferation und Herzregeneration

• Antragsteller: Professor Christian Bär, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 341572583

Eine verbesserte medizinische Versorgung führte während der letzten Jahrzehnte zu einer Steigerung der Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Dadurch hat sich die Häufigkeit altersbedingter Krankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, deutlich erhöht. Da bereits heutzutage zirka 80% der Patienten mit Herzerkrankungen 65 Jahre oder älter sind, ist hier mit einem besonders drastischen Anstieg dieser Krankheitsbilder zu rechnen. Dem Alterungsprozess liegen verschiedenste molekulare Prozesse zugrunde, so zum Beispiel das Phänomen der Telomerverkürzung. Telomere verkürzen sich bei jeder Zellteilung, da die Telomerase (TERT), ein Enzym, welches die Telomere verlängert, in den meisten Zellen nach der Geburt abgeschaltet wird. In Vorarbeiten konnten wir bereits zeigen, dass sich eine Reaktivierung von TERT im Mausmodell positiv auf die Herzfunktion und Überlebensrate nach Herzinfarkt auswirkt. Ziel dieses Projektes ist es die gefundenen, kardioprotektiven Eigenschaften von TERT auf molekularer Ebene detailliert zu charakterisieren und zu testen, inwieweit eine TERT-Therapie zur Verbesserung der kardialen Regeneration beitragen kann.Interessanterweise können neugeborene Mäuse ihr Herz nach einem Infarkt vollständig regenerieren. Diese Eigenschaft geht jedoch nach der ersten Lebenswoche verloren, was mit dem Abschalten von TERT im Herzen korreliert. Um den Einfluss von TERT auf die Herzregeneration zu studieren, werden wir das Infarkt-Mausmodell in Neonaten anwenden. Hierzu testen wir das kardiale Regenerationspotenzial von Mäusen ohne oder mit konstitutiver TERT Expression. Dabei untersuchen wir die molekularen Mechanismen welche unter diesen Bedingungen verändert sind, d.h. möglicherweise direkt mit der Proliferation von Kardiomyozyten (KMs) zusammenhängen.Darüber hinaus werden wir TERT in vitro in humanen Zellen testen. Dazu nutzen wir aus induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) differenzierte KMs. Uns bietet dieses Verfahren die Möglichkeit die Rolle der TERT während der Differenzierung von hiPSC in KMs zu untersuchen, indem wir zum einen gezielte Genmanipulationen vornehmen und zum anderen auf von Patienten-abgeleiteten hiPSC mit Mutationen im TERT-Gen zurückgreifen können. Diese Zellen werden nachfolgend funktionellen Tests und Genexpressionsanalysen unterzogen, um Unterschiede in Anhängigkeit verschiedener TERT-Levels zu identifizieren. Letztlich werden wir unsere Hypothese prüfen, ob eine TERT-Reaktivierung in humanen KMs von therapeutischem Nutzen sein kann. Hierfür werden wir die Eigenschaften TERT-exprimierender KMs in einem prä-klinischen, 3-dimensionalen ex-vivo Modell, sogenannten Engineered Heart Tissue, untersuchen.Insgesamt sollen unsere Studien im Maus- wie auch im humanen Modell die molekularen und funktionellen Zusammenhänge von TERT bei der Herzregeneration aufklären. Ziel ist es damit, langfristig zu einer verbesserten Behandlung des Myokardinfarktes und zur Entwicklung neuartiger Therapiestrategien beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen