Funktionelle und mechanistische Untersuchungen der Telomer- und Telomerase-abhängigen Regulation von mitochondrialen ROS zur Förderung der kardialen Protektion und Regeneration

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Christian Bär, Ph.D.; Shambhabi Chatterjee, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 341572583

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weltweit die häufigste Todesursache dar und sind sehr stark mit dem Altern korreliert. Da in den nächsten Jahren eine deutliche Überalterung der Bevölkerung erwartet wird, kann zudem angenommen werden, dass auch der Anteil alters-assoziierter Erkrankungen deutlich steigt und damit das Gesundheitssystem enorm belastet wird. Der Alterungsprozess ist multifaktoriell wobei DNA-Schädigungen, Telomerverkürzungen und mitochondriale Fehlfunktionen zentrale Ereignisse darstellen, die den Alterungsprozess vorantreiben. Schädigungen der DNA und Stoffwechseldefekte gehen bekanntermaßen mit den meisten nicht-erblichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher. Telomerverkürzungen, welche an sich eine Ursache für DNA-Schädigungen und Zellseneszenz sind, treten während der gesamten Lebensdauer auf, da die Telomerase (TERT), welche Telomersequenzen synthetisiert, nach der Geburt in Säugetieren abgeschaltet wird. Folglich haben bereits mehrere Studien kurze Telomere mit verschiedenen Kardiomyopathien in Verbindung gebracht, wobei der Grad der Telomerverkürzung sogar mit der Schwere der Erkrankung korrelieren kann. In diesem Zusammenhang konnte von uns gezeigt werden, dass die Reaktivierung von TERT kardioprotektiv ist. Interessanterweise unterliegt dieser Schutz zumindest teilweise einer sogenannten extra-telomerischen Funktion, die auf TERT innerhalb der Mitochondrien zurückzuführen ist. Das präzise Zusammenspiel zwischen kurzen Telomeren, mitochondrialer Dysfunktion und TERT-vermittelter Protektion in kardiovaskulären Erkrankungen ist bisher jedoch nur unzureichend verstanden. Das Ziel dieses Antrags ist es daher, die Mechanismen der extra-telomerischen Funktionen von TERT in Mitochondrien und dem damit einhergehenden Schutz vor mitochondrialen ROS aufzuklären und somit neue Erkenntnisse im Kontext der kardialen Regeneration zu erlangen. Für diese Zielsetzung werden wir murine (in vivo, ex vivo) und humane (in vitro) Plattformen mit verschiedenen, programmierbaren Telomerlängen verwenden. Diese werden mit viralen und nicht-viralen Ansätzen zur therapeutischen TERT Reaktivierung kombiniert um grundlegende Mechanismen der TERT-vermittelten Kardioprotektion und Förderung der kardialen Regeneration zu verstehen. Hierzu werden verschiedenste hochmoderne Modelle (neonatale Herzinfarkt durch LAD Ligation, lebende, kultivierbare Herzgewebsschnitte, hiPSC und Kardiomyozyten mit modulierbarer Telomerlänge) und Techniken (hochauflösende STED Mikroskopie, real time multi-electrode array Messungen (CardioECR), modRNA Therapie etc.) zum Einsatz kommen, um anschließend neue prä-klinische Strategien zur Behandlung von Herzerkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen