Prävention und Frühtherapie der chronischen Abstoßung nach orthotoper unilateraler Lungentransplantation in der Ratte

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Hirt
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 34200951

Obwohl Lungentransplantationen eine weit verbreitete Therapie bei Lungenerkrankungen im Endstadium sind, repräsentiert die chronische Transplantatabstoßung (CR) (Bronchiolitis obliterans und Vaskulopathie) nach wie vor den limitierenden Faktor im Langzeitverlauf. Der Pathomechanismus ist weiterhin unklar, so zeigte auch eine Steigerung der Immunsuppression keinen Erfolg bei der Therapie der CR. Neue Therapieoptionen sind zwingend erforderlich. Aus früheren Arbeiten geht hervor, dass Wachstumsfaktoren (z.B. platelet derived growth factor, PDGF) eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der CR der Lunge spielen können. Basierend darauf wurde eine Hemmung des PDGF-Rezeptors durch den Rezeptor-Tyrosin- Kinase-Hemmstoff Imatinib beschrieben. Sowohl eigene experimentelle Daten als auch Ergebnisse aus anderen experimentellen Studien konnten zeigen, dass Imatinib durchaus Potential hat, eine CR zu reduzieren. Dennoch waren die Daten unbefriedigend, da einige Tiere überhaupt nicht auf die Therapie ansprachen.Um der Frage nachzugehen, warum sich ein Therapieerfolg nur bei wenigen Tieren einstellte, liegt es nahe, sich mit eventuell auftretenden Pseudoresistenzen gegen Imatinib zu beschäftigen. In diesem Zusammenhang wird die Bedeutung des Akut-Phase-Proteins AGP (alpha-1 acid Glycoprotein) diskutiert. AGP ist ein Plasmabindungsprotein, welches unter anderem eine hohe Affinität zu Imatinib aufweist. So konnte in einem Fibrosemodell in der Maus bereits nachgewiesen werden, dass das Makrolidantibiotikum Erythromycin die Wirkung von Imatinib wiederherstellt, in dem es Imatinib an der Bindungsstelle zu AGP verdrängt.Ziel des ersten Teils unserer geplanten Studie ist es, in einem etablierten Ratten- Lungentransplantationsmodell eine Pseudoresistenz von Imatinib, hervorgerufen durch AGP, nachzuweisen. Anschließend soll eine Kombinationstherapie mit Imatinib und Erythromycin einen gesteigerten Therapieerfolg zeigen.Ein weiterer Ansatzpunkt zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus und der Therapie der chronischen Transplantatabstoßung war der Einsatz eines Immunsuppressivums in Kombination mit einem Fibrosehemmstoff. Aufgrund des Erfolgs einer Kombinationstherapie aus Everolimus und Imatinib in der Tumortherapie wurde dies auch im Lungentransplantationsmodell untersucht. Auch wir konnten einen synergistischen Effekt zeigen. Allerdings hat Everolimus viele Nachteile bezüglich seiner Nebenwirkungen. Basierend auf klinischen Daten sowie auf unseren Untersuchungen erscheint uns der Lymphozyten-Proliferationshemmstoff Mykophenolat Mofetil (MMF) für eine derartige Kombinationstherapie erfolgversprechender. MMF zeigt bisher bessere Ergebnisse im Langzeitverlauf nach Lungentransplantation. Bezugnehmend auf diesen Untersuchungen soll das Immunsuppressivum MMF, in Kombination mit Imatinib, in unserem Modell untersucht werden. Anschließend erhoffen wir durch eine Kombinationstherapie von Imatinib mit Erythromycin und MMF einen optimierten Therapieerfolg.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Thomas Pühler