Einsatz von Doxycyclin zur Behandlung der kardialen Amyloidose

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Schönland
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 342064388

Systemische Amyloidosen sind seltene Erkrankungen, an denen ca. 1/100.000 Menschen pro Jahr erkranken. Bei dieser Erkrankung werden fehlgefaltete Proteine in Organen abgelagert, was zu schweren Funktionsstörungen führt, wenn die Erkrankung nicht effektiv behandelt wird. Die Leichtketten (AL-) Amyloidose wir durch eine kleine Population von monoklonalen Plasmazellen verursacht. Diese produzieren Leichtketten (LK), die sich als Amyloid ablagern. Das Herz ist bei ca. einem 3/4 der Patienten beteiligt und verantwortlich für nahezu alle Todesfälle, die in den ersten 6 Monaten nach Diagnosestellung auftreten. Die derzeitige Therapie der AL-Amyloidose basiert auf der Gabe von Medikamenten, die klonale Plasmazellen zerstören . Heutzutage erhalten die meisten Patienten das Medikament Bortezomib als Teil der Erstlinientherapie. Die Bortezomib-basierte Therapie kann jedoch die Herzerkrankung nur bei weniger als einem Drittel der AL-Patienten verbessern; viele Patienten (ca. ein Drittel) sterben immer noch innerhalb eines Jahres nach der Diagnosestellung. Der frühe Herztod bleibt die führende Determinante des Gesamtüberlebens; eine Reduktion konnte bisher nicht erreicht werden. Doxycyclin (Doxy) wird seit Jahrzehnten weitverbreitet als Antibiotikum eingesetzt und ist seit langer Zeit zugelassen. Das Molekül wurde in-vitro, bei Tiermodellen und kürzlich auch in einer kleinen Patientenstudie bzgl. seines Potentials für die Verbesserung der Herzamyloidose getestet. Diese Studien zeigen, dass Doxy Amyloidablagerungen aufbricht, die Amyloidlast im Mausmodell reduziert und der toxischen Wirkung amyloidogener LK im C. elegans Modell entgegenwirkt. In der klinischen Studie wurde Doxy während der Chemotherapie Patienten mit AL-Amyloidose verabreicht. Dies führte zu einer bemerkenswerten Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu einer historischen Patientengruppe (ähnliche Patienten, die Chemotherapie ohne Doxy in der Vergangenheit erhalten haben). Basierend auf diesen vielversprechenden vorläufigen Ergebnissen haben wir die aktuelle klinische Studie konzipiert, um herauszufinden, ob die Addition von Doxy zur Standard-Bortezomib-basierten Chemotherapie das Überleben von bisher unbehandelten Patienten mit kardialer AL-Amyloidose verbessern kann. Die Überlebensrate nach 12 Monaten wird randomisiert verglichen (Chemotherapie + Doxy versus Chemotherapie + ein anderes Standard-Antibiotikum). Die Patienten werden bzgl. der Parameter der Plasmazellerkrankung, Herzamyloidose, möglicher Beteiligung anderer Organe und der Lebensqualität untersucht. Um sicherzustellen, dass in beiden Gruppen die gleiche Schwere der Herzbeteiligung vorliegt, werden die Patienten entsprechend des Stadiums der Herzamyloidose stratifiziert. Patienten mit sehr fortgeschrittener Herzerkrankung werden nicht in die Studie eingeschlossen, da vorläufige Daten zeigen, dass hier kein Nutzen der Doxy-Behandlung zu erwarten ist. Die Behandlung kann auch heimatnah erfolgen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Italien, Kanada, Spanien, Türkei
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Privatdozent Dr. Carlos Fernández de Larrea; Professor Dr. Arnaud Jaccard; Privatdozent Dr. Giovanni Palladini; Dr. Ayse Salihoglu; Privatdozent Dr. Christopher Venner