Vaskuläre dendritische Zellen in der Atherosklerose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Alma Zernecke-Madsen
• Mitantragsteller: Professor Steffen Jung, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 29385330

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In den zurückliegenden Förderperioden haben wir uns mit der Funktion von vaskulären DCs in der Atherosklerose beschäftigt. Die Verteilung vaskulärer DCs wurde zum einen im Verlauf der Atherosklerose charakterisiert und wir konnten zeigen, dass verschiedene DC Subsets im Gefäß bereits in gesunden Mäusen nachweisbar sind und im Verlauf der Erkrankung expandieren. Weiter konnten wir zeigen, dass die Subsets der CD103+ CD11c+MHCII+ aber zum Teil auch der CD103- CD11b+ F4/80- CD11c+MHCII+ DCs Flt3L-abhängige konventionelle DCs darstellen, während ein anderen Teil der CD103-CD11b+F4/80-CD11c+MHCII+ sowie CD11b+F4/80+ CD11c+MHCII+ APCs in atherosklerotischen Gefäßen von Monozyten abstammen könnten. Weiterführend haben wir uns mit der Funktion einzelner DC Subsets in der Atherosklerose beschäftigt. Unter Verwendung einer Ccl17+/Egfp Apoe-/--Reportermaus konnten wir eine Subpopulation konventioneller CCL17+ DCs identifizieren, die in lymphatischem Gewebe nachweibsbar ist und in atherosklerotischen Läsionen akkumuliert. Es zeigte sich, dass CCL17+ DCs über eine negative Beeinflussung der regulatorischen T-Zellhomöostase systemisch aber auch lokal die Ausbildung atherosklerotischer Läsionen fördert. Auch die sehr kleine Population von plasmazytoiden DCs war in atherosklerotischen, nicht jedoch gesunden Gefäßen nachweisbar und es zeigte sich, dass diese die Atherosklerose ebenfalls vorantreiben. Schließlich haben wir uns mit der Rolle von CXCR4 auf APCs beschäftigt. Hier deuten initiale Befunde auf eine komplexe Beteiligung bei der Atherosklerose hin, da die atherosklerotische Läsionsgröße in verschiedenen Gefäßbetten unterschiedliche beeinflusst wurde. Diese Ergebnisse werden aktuell weiter bearbeitet. Aus dem Projekt hat sich zudem unser Interesse auf die Rolle des Transkriptionsfaktor HIF1α in APCs gerichtet. Hier konnten wir in CD11c-cre+ Hif1aflox/flox Ldlr-/- Mäusen eine gesteigerte Plaquebildung in der Aortenwurzel und Aorta nachweisen, was mit einem deutlich veränderten T-Zellphänotyps einherging. Bei Defizienz von HIF1α zeigten APCs eine gesteigerte Polarisierung von CD4+ T-Helferzellen in Richtung von pro-atherogenen Th1 Zellen, also ein protektive Funktion von HIF1α in CD11c+ Zellen in der Atherosklerose. Einige Aspekte, wie die Untersuchung von CXCL12 und VEGF in APCs, werden in Kürze abgeschlossen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Protective role of CXC recptor 4/CXC ligand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ Res. 2008 Fb 1;102(2):209-17
  Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, Shagdarsuren E, Bidzhekov K, Meiler S, Krohn R, Schober A, Sperandio M, Soehnlein O, Bornemann J, Tacke F, Biessen EA, Weber C
  
• Deficient CD40-TRAF6 signaling in leukocytes prevents atherosclerosis by skewing the immune response toward an antiinflammatory profile. J Exp Med. 2010 Feb 15;207(2):391-404
  Lutgens E, Lievens D, Beckers L, Wijnands E, Soehnlein O, Zernecke A, Seijkens T, Engel D, Cleutjens J, Keller AM, Naik SH, Boon L, Oufella HA, Mallat Z, Ahonen CL, Noelle RJ, de Winther MP, Daemen MJ, Biessen EA, Weber C
  
• Platelet CD40L mediates thrombotic and inflammatory processes in atherosclerosis. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4317-27
  Lievens D, Zernecke A, Seijkens T, Soehnlein O, Beckers L, Munnix IC, Wijnands E, Goossens P, van Kruchten R, Thevissen L, Boon L, Flavell RA, Noelle RJ, Gerdes N, Biessen EA, Daemen MJ, Heemskerk JW, Weber C, Lutgens E
  
• CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T cell homeostasis in mice. J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2898-910
  Weber C, Meiler S, Döring Y, Koch M, Drechsler M, Megens RT, Rowinska Z, Bidzhekov K, Fecher C, Ribechini E, van Zandvoort MA, Binder CJ, Jelinek I, Hristov M, Boon L, Jung S, Korn T, Lutz MB, Förster I, Zenke M, Hieronymus T, Junt T, Zernecke A
  
• Dendritic cells in atherosclerosis: functions in immune regulation and beyond. Thromb Haemost. 2011 Nov;106(5):772-8
  Manthey HD, Zernecke A
  
• Auto-antigenic protein-DNA complexes stimulate plasmacytoid dendritic cells to promote atherosclerosis. Circulation. 2012 Apr 3;125(13):1673-83
  Döring Y, Manthey HD, Drechsler M, Lievens D, Megens RT, Soehnlein O, Busch M, Manca M, Koenen RR, Pelisek J, Daemen MJ, Lutgens E, Zenke M, Binder CJ, Weber C, Zernecke A
  
• Hematopoietic interferon regulatory factor 8-deficiency accelerates atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012 Jul;32(7):1613-23
  Döring Y, Soehnlein O, Drechsler M, Shagdarsuren E, Chaudhari SM, Meiler S, Hartwig H, Hristov M, Koenen RR, Hieronymus T, Zenke M, Weber C, Zernecke A
  
• Plasmacytoid dendritic cells in atherosclerosis.Front Physiol. 2012 Jun 28;3:230
  Döring Y, Zernecke A
  
• CCR6 selectively promotes monocyte mediated inflammation and atherogenesis in mice. Thromb Haemost. 2013 Dec;110(6): 1267-77
  Manthey HD, Cochain C, Barnsteiner S, Karshovska E, Pelisek J, Koch M, Chaudhari SM, Busch M, Eckstein HH, Weber C, Koenen RR, Zernecke A
  
• Dendritic cell subset distributions in the aorta in healthy and atherosclerotic mice. PloS One. 2014 Feb 14;9(2):e88452
  Busch M, Westhofen TC, Koch M, Lutz MB, Zernecke A
  
• Distinct functions of specialized dendritic cell subsets in atherosclerosis and the road ahead. Scientifica (Cairo). 2014;2014:952625
  Zernecke A
  
• Programmed cell death- 1 deficiency exacerbates T cell activation and atherogenesis despite expansion of regulatory T cells in atherosclerosis-prone mice. PloS One. 2014 Apr 1;9(4):e93280
  Cochain C, Chaudhari SM, Koch M, Wiendl H, Eckstein HH, Zernecke A
  
• Deficiency of HIF1α in Antigen-Presenting Cells Aggravates Atherosclerosis and Type 1 T-Helper Cell Responses in Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Nov;35(11):2316-25
  Chaudhari SM, Sluimer JC, Koch M, Theelen TL, Manthey HD, Busch M, Caballero-Franco C, Vogel F, Cochain C, Pelisek J, Daemen MJ, Lutz MB, Görlach A, Kissler S, Hermanns HM, Zernecke A
  
• Dendritic cells in atherosclerosis: evidence in mice and humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Apr;35(4):763-70
  Zernecke A
  
• Distinct functions of chemokine receptor axes in the atherogenic mobilization and recruitment of classical monocytes.EMBO Mol Med. 2013 Mar;5(3):471-81
  Soehnlein O, Drechsler M, Döring Y, Lievens D, Hartwig H, Kemmerich K, Ortega-Gómez A, Mandl M, Vijayan S, Projahn D, Garlichs CD, Koenen RR, Hristov M, Lutgens E, Zernecke A, Weber C
  
• Macrophages and immune cells in atherosclerosis: recent advances and novel concepts. Basic Res Cardiol. 2015 Jul;110(4):34
  Cochain C, Zernecke A