Vaskuläre dendritische Zellen in der Atherosklerose

• Applicant: Professorin Dr. Alma Zernecke-Madsen
• Co-Applicant: Professor Steffen Jung, Ph.D.
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2007 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 29385330

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

In den zurückliegenden Förderperioden haben wir uns mit der Funktion von vaskulären DCs in der Atherosklerose beschäftigt. Die Verteilung vaskulärer DCs wurde zum einen im Verlauf der Atherosklerose charakterisiert und wir konnten zeigen, dass verschiedene DC Subsets im Gefäß bereits in gesunden Mäusen nachweisbar sind und im Verlauf der Erkrankung expandieren. Weiter konnten wir zeigen, dass die Subsets der CD103+ CD11c+MHCII+ aber zum Teil auch der CD103- CD11b+ F4/80- CD11c+MHCII+ DCs Flt3L-abhängige konventionelle DCs darstellen, während ein anderen Teil der CD103-CD11b+F4/80-CD11c+MHCII+ sowie CD11b+F4/80+ CD11c+MHCII+ APCs in atherosklerotischen Gefäßen von Monozyten abstammen könnten. Weiterführend haben wir uns mit der Funktion einzelner DC Subsets in der Atherosklerose beschäftigt. Unter Verwendung einer Ccl17+/Egfp Apoe-/--Reportermaus konnten wir eine Subpopulation konventioneller CCL17+ DCs identifizieren, die in lymphatischem Gewebe nachweibsbar ist und in atherosklerotischen Läsionen akkumuliert. Es zeigte sich, dass CCL17+ DCs über eine negative Beeinflussung der regulatorischen T-Zellhomöostase systemisch aber auch lokal die Ausbildung atherosklerotischer Läsionen fördert. Auch die sehr kleine Population von plasmazytoiden DCs war in atherosklerotischen, nicht jedoch gesunden Gefäßen nachweisbar und es zeigte sich, dass diese die Atherosklerose ebenfalls vorantreiben. Schließlich haben wir uns mit der Rolle von CXCR4 auf APCs beschäftigt. Hier deuten initiale Befunde auf eine komplexe Beteiligung bei der Atherosklerose hin, da die atherosklerotische Läsionsgröße in verschiedenen Gefäßbetten unterschiedliche beeinflusst wurde. Diese Ergebnisse werden aktuell weiter bearbeitet. Aus dem Projekt hat sich zudem unser Interesse auf die Rolle des Transkriptionsfaktor HIF1α in APCs gerichtet. Hier konnten wir in CD11c-cre+ Hif1aflox/flox Ldlr-/- Mäusen eine gesteigerte Plaquebildung in der Aortenwurzel und Aorta nachweisen, was mit einem deutlich veränderten T-Zellphänotyps einherging. Bei Defizienz von HIF1α zeigten APCs eine gesteigerte Polarisierung von CD4+ T-Helferzellen in Richtung von pro-atherogenen Th1 Zellen, also ein protektive Funktion von HIF1α in CD11c+ Zellen in der Atherosklerose. Einige Aspekte, wie die Untersuchung von CXCL12 und VEGF in APCs, werden in Kürze abgeschlossen.

Publications

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  Cochain C, Zernecke A