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Chemokine und vaskuläre Adhäsionsmoleküle bei Ischämie / Reperfusion und Myokardinfarkt: Rolle von erythrozytärem NO

Subject Area Cardiology, Angiology
Term from 2007 to 2015
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 29385330
 
Final Report Year 2014

Final Report Abstract

Im Rahmen des vorliegenden Projektes konnten die Experimentatoren die protektive Rolle von erythrozytär gebildeten NO beim myokardialem Ischämie/ Reperfusion Schaden mit linksventrikulärem Remodeling, nachweisen. Eine Deletion der erythrozytären NOS3 war mit einem Anstieg der Infarktgröße als auch mit einer geminderten linksventrikulären Funktion nach myokardialer I/R assoziiert. Ebenfalls konnte festgestellt werden, dass eine Deletion der erythrozytären NOS3 in Kombination mit einer intakten endothelialen NOS3 (BC-/EC+) mit einem qualitativ minderen Remodeling assoziiert war. So konnte ein größeres infarziertes Gewebe einhergehend mit einer geminderten linksventrikulären Funktion und einem höheren myokardialen Kollagengehalt im Vergleich zur Kontrollgruppe BC+/EC+ aufgezeigt werden. Verstärkte Ablagerung von Kollagen I und III im Infarktareal unterstützten die These des qualitativ minderen Remodelings. Neben der das Myokard-betreffenden protektiven Eigenschaften konnten ferner eine systemische Beteiligung der erythrozytären NOS3 an der Aufrechterhaltung der NO-Bioverfügbarkeit und Erythrozythen-Verformbarkeit nachgewiesen werden. Neue Diagnostik zur Quantifizierung der erythrozytären NOS3, die pharmakologische Modulation aber auch Gentherapien, welche die Aktivität der erythrozytären NOS3 beeinflussen sowie eine Verbesserung der Anämie Diagnostik und Therapie, die einen konstanten zirkulierenden erythrozytären NOS3/ NO-Pool gewährleisten, stellen viel versprechende neue Therapieansätze dar und sind interessante Ausblicke für zukünftige Forschungen. Im weiterführenden Kontext zur Untersuchung der Bedeutung der erythrozytären NOS3 wurde in Ergänzung zu den ursprünglich geplanten Versuchen im Rahmen des Projektes ein CLP-Sepsis Modell in eNOS knock out und WT etabliert. Mit Hilfe dieses Sepsismodells konnten Aspekte der Inflammationsmodulation im Rahmen der Sepsis und hier insbesondere der Stabilisierung der kardiovaskularen Funktion im Rahmen der Sepsis sehr erfolgreich untersucht werden. Des Weiteren wurden im Rahmen des Projektes zur Untersuchung der Bedeutung/Funktionen von Chemokinen bei myokardialer Ischämie/Reperfusion Vorversuche mit Chemokine Rezeptor knockout Mäusen durchgeführt. In Rahmen dieser Vorversuche wurden unter anderen die Bedeutung des Chemokine Rezeptoren CCR1, sowie des Chemokine Rezeptors CXCR4 bei myokardialer Ischämie untersucht.

Publications

  • (2008). "Ccr1 deficiency reduces inflammatory remodelling and preserves left ventricular function after myocardial infarction." J Cell Mol Med 12(2): 496-506
    Liehn, E. A., M. W. Merx, O. Postea, S. Becher, Y. Djalali-Talab, E. Shagdarsuren, M. Kelm, A. Zernecke and C. Weber
  • (2008). "RBC NOS: regulatory mechanisms and therapeutic aspects." Trends Mol Med 14(7): 314-322
    Ozuyaman, B., M. Grau, M. Kelm, M. W. Merx and P. Kleinbongard
  • (2008). "Serial measurements of whole blood nitrite in an intensive care setting." Free Radic Biol Med 44(11): 1945-1950
    Kehmeier, E. S., M. Kropp, P. Kleinbongard, T. Lauer, J. Balzer, M. W. Merx, G. Heusch, M. Kelm, W. Lepper and T. Rassaf
  • (2010). "Hemodialysis-induced release of hemoglobin limits nitric oxide bioavailability and impairs vascular function." J Am Coll Cardiol 55(5): 454-459
    Meyer, C., C. Heiss, C. Drexhage, E. S. Kehmeier, J. Balzer, A. Muhlfeld, M. W. Merx, T. Lauer, H. Kuhl, J. Floege, M. Kelm and T. Rassaf
  • (2011). "Desmoglein 2 mutant mice develop cardiac fibrosis and dilation." Basic Res Cardiol 106(4): 617-633
    Krusche, C. A., B. Holthofer, V. Hofe, A. M. van de Sandt, L. Eshkind, E. Bockamp, M. W. Merx, S. Kant, R. Windoffer and R. E. Leube
  • (2011). "Double-edged role of the CXCL12/CXCR4 axis in experimental myocardial infarction." J Am Coll Cardiol 58(23): 2415-2423
    Liehn, E. A., N. Tuchscheerer, I. Kanzler, M. Drechsler, L. Fraemohs, A. Schuh, R. R. Koenen, S. Zander, O. Soehnlein, M. Hristov, G. Grigorescu, A. O. Urs, M. Leabu, I. Bucur, M. W. Merx, A. Zernecke, J. Ehling, F. Gremse, T. Lammers, F. Kiessling, J. Bernhagen, A. Schober and C. Weber
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    Wood, K. C., M. M. Cortese-Krott, J. C. Kovacic, A. Noguchi, V. B. Liu, X. Wang, N. Raghavachari, M. Boehm, G. J. Kato, M. Kelm and M. T. Gladwin
    (See online at https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.301068)
  • (2013). "Circulating microparticles carry a functional endothelial nitric oxide synthase that is decreased in patients with endothelial dysfunction." J Am Heart Assoc 2(1): e003764
    Horn, P., M. M. Cortese-Krott, N. Amabile, C. Hundsdorfer, K. D. Kroncke, M. Kelm and C. Heiss
    (See online at https://doi.org/10.1161/JAHA.112.003764)
  • (2013). "Endothelial NOS (NOS3) impairs myocardial function in developing sepsis." Basic Res Cardiol 108(2): 330
    van de Sandt, A. M., R. Windler, A. Godecke, J. Ohlig, S. Zander, M. Reinartz, J. Graf, E. E. van Faassen, T. Rassaf, J. Schrader, M. Kelm and M. W. Merx
    (See online at https://doi.org/10.1007/s00395-013-0330-8)
  • (2014). "Depletion of circulating blood NOS3 increases severity of myocardial infarction and left ventricular dysfunction." Basic Res Cardiol 109(1): 398
    Merx, M. W., S. Gorressen, A. M. van de Sandt, M. M. Cortese-Krott, J. Ohlig, M. Stern, T. Rassaf, A. Godecke, M. T. Gladwin and M. Kelm
    (See online at https://doi.org/10.1007/s00395-013-0398-1)
  • (2014). "Endothelial nitric oxide synthase in red blood cells: Key to a new erythrocrine function?" Redox Biol 2: 251-258
    Cortese-Krott, M. M. and M. Kelm
    (See online at https://doi.org/10.1016/j.redox.2013.12.027)
 
 

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