Molekulare Mechanismen Mukoziliärer Epithelien und Clearance der Atemwege
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mukoziliäre Epithelien sind wichtig für die Entwicklung von Tieren und die Gesundheit des Menschen, z. B. durch die mukoziliäre Clearance, die Krankheitserreger entfernt und Infektionen der Lunge verhindert. Sekretorische Zellen scheiden Schleim und antimikrobielle Peptide aus, während Flimmerzellen den Flüssigkeitsfluss und die Entfernung von Schleim und Krankheitserregern aus dem Gewebe antreiben und Basalzellen während der Homöostase und Regeneration als Stammzellen des Epithels fungieren. Bei chronischen Atemwegserkrankungen führen Veränderungen in der Gewebezusammensetzung (Verlust von Flimmerzellen, Zunahme von sekretorischen Zellen oder Ansammlung von Stammzellen ohne Differenzierung) zu einer Funktionsstörung der mukoziliären Clearance, aber die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind noch nicht ausreichend verstanden, um eine frühzeitige Diagnose und wirksame Behandlungen für Patienten zu ermöglichen. Dieses Projekt zielte darauf ab, ein besseres Verständnis der Signale und Zellprozesse zu erlangen, die die normale Entwicklung und Regeneration von Zelltypen und die Funktion der Zilien steuern, um die molekularen Kaskaden aufzuklären, die zu krankheitsbedingten Veränderungen der mukoziliären Funktion führen, und um potenzielle therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Die Ergebnisse dieses Projekts identifizierten die molekularen und genetischen Prozesse, die der basalen Zellhyperplasie, einer präkanzerösen Erkrankung der Atemwege, der Becherzellmetaplasie, die mit Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung assoziiert ist, sowie neue Wege der Verbindung beider Phänotypen in Wirbeltieren zugrunde liegen. Diese Veränderungen wurden weitgehend durch dysregulierte Wnt- und NotchSignale verursacht, die die Expression wichtiger Transkriptionsfaktoren beeinflussen, die an der Regulation von Stammzellen und sekretorischen Zellen beteiligt sind. Darüber hinaus haben wir potenzielle Interventionsstrategien für diese Erkrankungen identifiziert, wodurch unsere Ergebnisse von hoher translationaler Relevanz sind. Weiterhin haben wir in dieser Arbeit ein neuartiges Modell zur Untersuchung von patientenabgeleiteten Zellen in Organoidkulturen, ein neuartiges Modell zur Untersuchung der Gewebeumgestaltung und des Verlusts von Flimmerzellen in vivo sowie Methoden zur Untersuchung der dynamischen Genexpression während der Entwicklung und der Zelltypszusammensetzung im mukoziliären Epithel etabliert. In teilweise noch unveröffentlichten Arbeiten haben wir darüber hinaus herausgefunden, wie verschiedene Subtypen von sekretiorischen Zellen mit spezifischen Sekretionsprofilen spezifiziert werden, welche Wnt-Liganden und -Rezeptoren Aspekte der mukoziliären Entwicklung regulieren und wie die Notch-Signalübertragung in die Regulation basaler Stammzellen integriert ist. Insgesamt hat dieses Projekt neue molekulare und entwicklungsbiologische Mechanismen aufgedeckt, die die Zilierung und die Zelltypen des mukoziliären Epithels steuern, und die Grundlage für ein besseres Verständnis von Ziliopathien und chronischen Lungenerkrankungen beim Menschen geschaffen.
