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The Influence of the Heat Shock Response on Radioresistance

Applicant Professorin Dr. Gabriele Multhoff, since 6/2019
Subject Area Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
Term from 2017 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 345848773
 
Final Report Year 2024

Final Report Abstract

Die Stress (z.B. Hitze, Toxine/Chemotherapeutika, ionisierende Strahlen) induzierte Hitzeschockantwort, die über den Haupttranskriptionsfaktor Hitzeschockfaktor 1 (HSF1) reguliert ist und zu einer Überexpression der anti-apoptotisch wirksamen Stressproteine Hsp70 und Hsp27 in Tumorzellen führt, trägt zu einem aggressiven Tumorphänotyp bei und aktiviert Resistenzmechanismen gegen Strahlen- und Chemotherapie. Neben Hsp70 und Hsp27 spielt auch Hsp90 als molekulares Chaperon für onkogene Zielproteine eine wichtige Rolle in der Karzinogenese. Deshalb war es naheliegend anzunehmen, dass eine Blockade von Stressproteinen dazu beitragen könnte, die Strahlen- und Chemoresistenz von Tumorzellen aufzuheben. Für den Hsp90 Inhibitor NVP-AUY-922 konnte sowohl in vitro als auch in Tumormausmodellen eine radiosensitivierende Wirkung gezeigt werden, die jedoch aufgrund einer Hsp90 Inhibitor-induzierten Überexpression von Hsp70 und Hsp27 eingeschränkt ist. Eine Hsp90 Inhibition setzt den HSF1 aus dem Komplex mit Hsp90 frei, es kommt zur Trimerisierung und Kerntranslokation von HSF1 was wiederum die Expression der anti-apoptotisch wirksamen Stressproteine Hsp70 und Hsp27 induziert. Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde im vorliegenden von der DFG geförderten Forschungsvorhaben nach innovativen Kombinationsmöglichkeiten gesucht, um die Stress-induzierte Hitzeschockantwort universeller zu blockieren, um damit die Radiosensitivität von Tumorzellen zu erhöhen. Deshalb wurde zunächst ein HSF1 Knockdown mit einer Hsp90 Inhibition kombiniert, um die Sensitivität radioresistenter Tumorzellen zu verstärken. Zusätzlich dazu wurde untersucht inwieweit eine Interferenz des Laktatstoffwechsels die Stressantwort und Strahlenresistenz beeinflussen. Unsere Daten zeigten, dass ein kombinierter Ansatz bestehend aus einem HSF1 Knockdown und einer Hsp90 Inhibition die Radiosensibilität bereits bei sehr niedrigen, nicht hepatotoxischen Konzentrationen des Inhibitors NVP-AUY922 potenziert. Darüber hinaus konnten wir erstmal nachweisen, dass sowohl eine genetische als auch pharmakologische Hemmung der Laktat Dehydrogenase (LDH) Aktivität die Menge an anti-apoptotischen HSP in Tumorzellen signifikant verringert und dadurch die Radiosensitivität erhöht. Desweitern konnten wir zeigen, dass das radiosensibilisierende Potenzial von NVP-AUY922 in Krebszellen mit gehemmtem Laktatstoffwechsel signifikant stärker ausgeprägt ist. Unsere Ergebnisse sind für die klinische Anwendung von Hsp90-Inhibitoren sowohl hinsichtlich einer Reduktion der unerwünschten hepatotoxischen Wirkungen als auch zur Radiosensitivierung von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus könnte in Zukunft eine pharmakologische Hemmung von LDH eine vielversprechende Strategie darstellen, um in Kombination mit Strahlentherapie deren Wirksamkeit zu erhöhen. Kombinierte therapeutische Ansätze, einschließlich einer pharmakologischen Hemmung von LDH, könnten Tumorzellen selbst bei niedrigeren Strahlen-Dosen abtöten, was wiederum die Normalgewebstoxizität einer Strahlentherapie signifikant verringern würde.

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