Eine randomisierte, doppel-blinde, Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie mit Parallelgruppen zur Untersuchung der Sicherheit und Effekte von Nikotinamid zur Behandlung der Friedreich Ataxie

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Klopstock; Professor Dr. Jörg Bernhard Schulz
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 346404983

Die autosomal rezessiv vererbte Friedreich Ataxie ist die häufigste genetisch bedingte Ataxie. Sie wird durch pathologische Verlängerung von GAA-Trinukleotid-Wiederholungen im ersten Intron des Friedreich Ataxie Gens hervorgerufen, die in 98% aller Erkrankungsallele homozygot vorliegen. In den übrigen 2% finden sich auf dem zweiten Allel Punktmutationen. Dieses resultiert in einer verminderten mRNA und Protein Expression von Frataxin. Frataxin wird in Mitochondrien importiert, ist für die Bildung Eisen-Schwefel-haltiger Komplexe essentiell und ist in der mitochondrialen Eisenhomöostase involviert. Die Frataxin Defizienz führt meist beginnend im Alter Jugendlicher und junger Erwachsener zu einer chronisch progredienten Erkrankung. Die Patienten verlieren schleichend aber unausweichlich ihre Koordination, werden dysarthrisch und rollstuhlpflichtig. Bis heute gibt es keine Therapien, die den Erkrankungsverlauf modifizieren. Die Lebenserwartung ist auf 20-30 Jahre nach Ausbruch der Erkrankung verkürzt, wobei häufig eine begleitende Kardiomyopathie zur Lebenszeitverkürzung führt. Die verminderte Frataxin Expression wird auf eine Heterochromatisierung des Frataxin Gens durch die verlängerten GAA-Trinukleotidwiederholungen zurückgeführt (Saveliev et al., 2003). Die Bildung des Heterochromatin kann durch Histon-Deazetylase-Inhibitoren (HDACi) antagonisiert und in Eurchromatin überführt werden (Chan et al., 2003). In einer kürzlich publizierten klinischen proof-of-concept Studie konnte bei 10 Patienten mit Friedreich Ataxie gezeigt werden, dass durch Einnahme des Klasse III HDACi Nikotinamid (Vitamin B3), die Frataxin Spiegel in Blutzellen auf Werte gesunder heterozygoter Anlageträger angehoben werden konnten (Libri et al., 2014). Diese Erhöhung der Frataxin Spiegel könnte daher zu einer Verlangsamung oder einer Unterbrechung der Erkrankungsprogression führen. Nikotinamid überwindet die Blut-Hirn-Schranke und wurde bereits früher in Studien zur Behandlung anderer Indikationen in hoher Dosis über längere Zeiträume verabreicht (Knip et al., 2000; Gale et al., 2004). In der jetzt beantragten Studie soll die Hypothese, dass eine Behandlung mit dem HDACi Nikotinamid zur Beeinflussung des klinischen Verlaufs der Friedreich Ataxie führt, in einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studie im Parallelgruppen-Design untersucht werden. Der primäre Endpunkt ist die Stabilisierung der neurologischen Ataxie-Symptomatik gemessen mit dem validierten klinischen Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA). Die Fallzahlschätzung und das Design der Studie einschließlich der Wahl der Endpunkte basiert auf der Analyse einer eigenen europäischen Kohorte zum natürlicher Verlauf der Erkrankung mit 600 Patienten (Reetz et al., 2015). Weitere Endpunkte sollen die Aktivitäten des täglichen Lebens, motorische und kognitive Funktionen, kardiale Funktion, Lebensqualität sowie morphologische Veränderungen des Rückenmarks sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Italien, Österreich, Spanien
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Kathrin Reetz
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Sylvia Boesch; Professorin Dr. Alexandra Durr; Professorin Dr. Caterina Mariotti; Professor Dr. Francisco Javier Rodríguez de Rivera Garrido