Eine neue Rolle von HSP70 Proteinen in der antiviralen Immunantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Karl-Klaus Conzelmann
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 346764907

Die transkriptionelle Aktivierung von Typ I und III Interferon (IFN) durch fremdartige oder atypische eigene Nukleinsäuren ist ein zentraler Schritt in der Auslösung einer antiviralen Immunantwort und von Entzündungsreaktionen. Da übermäßige und chronische Aktivierung des IFN Systems zu Autoimmunkrankheiten führen können, ist eine strenge Kontrolle des Systems notwendig. In unseren Vorarbeiten konnten wir eine bisher nicht beschriebene, zentrale Rolle der HSP70 Protein Familie bei der Regulierung der IFN Induktion durch RIG-I-like Musterrezeptoren identifizieren. HSP70 wurde zunächst als direktes Zielprotein des Rabies Virus Phosphoproteins P, eines potenten viralen Interferon Antagonisten, identifiziert. Die direkte Bindung von HSP70 an P wird durch ein definiertes Peptidmotiv in P vermittelt und entspricht nicht der typischen Substratbindung. Die Bindung an HSP70 korreliert strikt mit der Fähigkeit des P Proteins, die Aktivierung des zentralen IFN Transkriptionsfaktors IRF3 zu blockieren, wie durch P Mutationsanalysen und im viralen Kontext gezeigt wurde. Expressionsexperimente mit ausgewählten HSP70 Mutanten untermauern die zentrale Rolle von HSP70 bei der Regulierung des IFN Systems. In diesem Projekt wollen wir die Rolle der Hitzeschock-Antwort und vermutlich multiplen HSP70 Proteinen bei der Kontrolle des IFN Systems aufdecken und klären, wie virale Proteine wie das P HSP70 Funktionen ausnützen können, um die antivirale Immunantwort zu verhindern. Die Studien umfassen biochemische und pharmakologische Untersuchungen der pleiotropen HSP70 Funktionen und vergleichende zellbiologische Analysen von HSP70 und HSP/P Komplexen. Die Resultate könnten zur Entwicklung von neuen antiviralen oder immunsupprimierenden Strategien beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen