Populationsstruktur myeloider Zellen in gesundem und erkrankten humanen Lungengewebe.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Christine Falk; Professor Dr. Danny David Jonigk; Professor Dr. Joachim L. Schultze; Professor Dr. Gregor Warnecke; Dr. Bettina Wiegmann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 347286815

Die Lunge ist eines der drei Organe, das Pathogenen und Partikeln aus der Umgebung direkt ausgesetzt ist. Daher ist es nicht überraschend, dass die Lunge ein lokales Immunsystem benötigt, das eine effektive Immunantwort gegen Pathogene ermöglicht, aber gleichzeitig Integrität und Funktion des Organs bei infektiösen wie nicht-infektiösen Irritationen sicherstellt. Unter homöostatischen Bedingungen befinden sich in der Lunge spezialisierte Immunzellen wie Alveolarmakrophagen,konventionelle und plasmazytoide dendritische Zellen, Mastzellen, innate lymphoide Zellen (ILCs), invariante natürliche Killerzellen (iNKT), NK-Zellen, Gedächtnis-T-Zellen und regulatorische T-Zellen. Unser Verständnis der Immunzellen hat sich durch klassische Immunphänotypisierung und funktionelle Analysen definierter Subpopulationen, definiert durch Oberflächenmarker, deutlich verbessert. Dennoch haben aktuelle Techniken zur Immunphänotypisierung auch zu divergierenden Ergebnissen geführt. Trotz des enormen Fortschrittes durch die CyTOF-Technologie mit der Möglichkeit, > 40 Parameter simultan zu messen, wurde sie nicht dafür entwickelt, die Populationsstruktur von Immunzellen präzise und mit einem unvoreingenommenen Ansatz zu definieren. Speziell für das myeloide Kompartiment in Geweben wie der Lunge ist es mit klassischen Methoden nahezu unmöglich, die zelluläre Heterogenität und Plastizität unter homöostatischen bzw. pathologischen Bedingungen eindeutig zu beschreiben und zu verstehen. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass wir einen höheren Grad an Verständnis für die tatsächliche Struktur der Immunzellpopulationen der menschlichen Lunge und der Pathophysiologie ihrer Haupterkrankungen erreichen können, wenn wir die zellulären Kompartimente des pulmonalen Immunsystems, speziell der myeloischen Zellen, mit einem unvoreingenommenen und zugleich hohen Auflösungsgrad (mehrere hundert Gene/Zelle) bestimmen können. Darüber hinaus postulieren wir, dass eine derartige hochauflösende Analyse unabdingbar ist, um die Funktionalität des pulmonalen Immunsystems besser zu verstehen.Mit der Etablierung von Sequenzierungstechnologien auf Einzelzellniveau (sog. scRNA-seq) wurde ein komplett neuer Weg eröffnet und daher befinden wir uns nun in der Position, derartige Technologien anzuwenden, um die tatsächliche Populationsstruktur eines Organs zu definieren. Da Technologien wie sc-RNA-Seq zuvor noch nie an Immunzellen aus gesundem Lungengewebe angewandt wurden, sind wir nun in der Lage, unsere Expertisen im Bereich Lungen-Transplantationsbiologie, Makrophagenbiologie, sc-RNA-Seq., Transkriptomik und Bioinformatik zu kombinieren. Wir beantragen daher ein Projekt, in dem wir die sc-RNA-Seq Technologie einsetzen, um die tatsächliche Populationsstruktur myeloischer Zellen der menschlichen Lunge zu charakterisieren und den klinischen Einfluss der neuen Struktur der pulmonalen Subpopulationen auf Erkrankungen der Lunge sowie die Transplantation zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen