Identifizieren neuer Targets für Insektizide gegen Plasmodium falciparum infizierte Anopheles gambiae, um Malaria zu bekämpfen, unter Verwendung von systembiologischen Ansätzen

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer König
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 347509908

Malaria ist eines der wichtigsten Gesundheitsprobleme und assoziiert mit hoher Mortalität, Morbidität und ökonomischer Belastung, speziell in Ländern unterhalb der Sahara. Die schwerste und häufigste Form geht von dem Erreger Plasmodium falciparum aus, der durch die Mücke (Überträger) Anopheles gambiae übertragen wird. Die meisten Bekämpfungsansätze zielen direkt auf den Parasiten, der allerdings Resistenzen entwickelt und deshalb werden dringend neue Methoden benötigt, um Malaria zu bekämpfen. Wir verfolgen einen dazu eher vernachlässigten Ansatz. Wir wollen Malaria durch Bekämpfung des Überträgers eindämmen, und speziell der infizierten Form des Überträgers. Interessanterweise wurde im Menschen und Tiermodellen beobachtet, dass mikrobielle Erreger und Wirtszellen oft anstatt miteinander zu kämpfen, Toleranzstrategien entwickeln und so beide überleben können. Anstatt der Beseitigung des Pathogens dringen Pathogene z.B. in Osteoblasten, Hepatozyten oder Lungen-Epithelzellen ein und induzieren Toleranzmechanismen, so dass die Wirtszelle und der Mikroorganismus überleben. Wir wollen diese Toleranzmechanismen stören, um so in der Mücke die Resistenzmechanismen wieder zu reaktivieren. Ziel des Projektes ist- genregulatorische Netze zur Signaltransduktion und des Metabolismus zu entwickeln und zu untersuchen, um Gene zu finden, die entscheidend für die Induktion der Immunantwort des Mitteldarms von P. falciparum infizierter An. gambiae sind, - Wirkstoff-Targets zu finden, die, wenn inhibiert, die Regulation der Signaltransduktion und des Metabolismus umprogrammieren, damit das Pathogen besser erkannt und die Immunantwort des Überträgers induziert wird, und- die experimentelle Validierung dieser Vorhersagen.Wir wollen Wirkstofftargets finden, die bei Inhibierung einen inflammatorischen Schock und so zu einem erhöhten Sterberisiko des Überträgers oder zu einer Beseitigung des Parasiten durch das Immunsystem führen. Beides ist günstig, um die Verbreitung der Malaria einzudämmen. Dazu benötigen wir ein eingehendes Verständnis der Regulation der Immunantwort der Mücke, und speziell, wie sich aus einer globalen Sichtweise die Wirtszellen ihre Proteine in wechselwirkenden Signaltransduktions- und Stoffwechselwegen organisieren. Pathwayinformationen von veröffentlichten Rekonstruktionen, eigenen Entwicklungen und Datenbanken werden verwendet, um Signaltransduktions- und Stoffwechselwege zu konstruieren. Darauf werden Computermodelle angewendet. Wir werden experimentelle Genexpressionsdaten in diese Modelle integrieren und Loss-of-Function Simulationen von Signalmolekülen und Enzymen durchführen, um damit potenziellen Wirkstofftargets zu finden, die das System stark stören, wenn sie inhibiert werden. Bislang hat noch niemand das Wechselspiel zwischen dem Parasiten und der Immunantwort von dem Überträger systematisch untersucht. Wir haben vor, das mit diesem Projekt zu tun, um damit neue Targets zu einer speziellen Insektizid-Entwicklung zu finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Mali, Nigeria, USA
• Kooperationspartner: Professor Jason Rasgon, Ph.D.
• ausländische Mitantragsteller: Professor Ezekiel Adebiyi, Ph.D.; Professor Seydou Doumbia, Ph.D.
• Mitverantwortlich: Professor Kenneth Vernick