Die Funktion des S100 Fused-Type Proteins Hornerin in der antimikrobiellen Abwehr der Haut

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Tholey; Professor Dr. Stephan Weidinger, seit 4/2017
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 347702995

Die Haut bietet ideale Lebensräume für eine Vielzahl von Mikroorganismen. Dabei kontrolliert sie das mikrobielle Wachstum an dieser Grenzschicht durch verschiedene Schutzbarrieren, insbesondere aber durch antimikrobielle Peptide. Trotz der hohen mikrobiellen Belastung ist gesunde Haut in der Regel frei von Infektionen und mikrobiell bedingten entzündlichen Prozessen. Auch viele klassische antimikrobielle Peptide (AMPs) sind nicht aktiviert bzw. induziert. Die physikalische Barriere, im Fall der Epidermis hauptsächlich das Stratum corneum, ist also generell in der Lage Mikroorganismen zu kontrollieren.Tatsächlich konnten wir in Stratum corneum-Extrakten eine Vielzahl von Protein-Fragmenten bekannter kutaner Strukturproteine nachweisen, die nur bei den auf der Haut vorherrschenden sauren Bedingungen insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa antimikrobiell aktiv sind. Quantitativ dominieren hier Fragmente des S100-Fused-Type Proteins Hornerin. Im Gegensatz zu den bisher bekannten antimikrobiellen Peptiden gelang es uns zu zeigen, dass die antimikrobielle Aktivität der Hornerin-Fragmente nicht durch die Sequenz sondern hauptsächlich durch die Zusammensetzung der Aminosäuren, der Peptidkettenlänge und der N- sowie C-Termini definiert wird. Dabei stellte es sich heraus, dass das Spektrum der antimikrobiellen Aktivität fragmentspezifisch ist und insbesondere auch durch posttranslationale Modifikationen bestimmt wird. Untersuchungen zum antimikrobiellen Wirkmechanismus zeigten darüber hinaus nicht die für amphipathische AMPs typischen, direkten porenbildenden Membraneffekte. Vielmehr konnten wir Hornerin-Fragmente im Zytoplasma behandelter Mikroorganismen nachweisen, die mit Ribosomen interagieren und auf bislang unbekannte Weise die Bakterien abtöten.Wir vermuten daher, dass je nach Art der proteolytischen Degradation von Hornerin durch endogene oder auch exogene (mikrobielle) Proteasen verschiedene antimikrobielle Hornerin-Fragmente entstehen. Werden diese Fragmente von Mikroorganismen aufgenommen könnte es aufgrund von Störungen intrazellulärer, molekularer Mechanismen zu einem Stress-induzierten bakteriellen Zelltod kommen. Wir möchten daher klären, welche wirtsabhängigen und/oder auch bakteriellen proteolytischen Mechanismen Hornerin-Fragmente erzeugen, ob diese Fragmentierungsmuster auf der menschlichen Haut lokal variieren und in wieweit posttranskriptional modifizierte Hornerin-Fragmente an der antimikrobiellen Abwehr beteiligt sind. Als weitere Hauptziele möchten wir klären wie die bakterielle Aufnahme von Hornerin-Fragmenten und deren Translokation in das Zytoplasma erfolgt und ob durch die Interaktion mit verschiedenen intrazellulären Zielen der Stress-induzierte bakterielle Zelltod aktiviert wird.Neben grundlagenorientierten neuen Erkenntnissen in der humanen epidermalen Abwehr erwarten wir auch Ergebnisse, die zur Entwicklung neuer antimikrobieller Wirkstoffe und Strategien in der Therapie von Infektionen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Ulrich Gerstel, bis 3/2017