Untersuchungen zur Optimierung der molekularen- und Immuntherapie beim Cholangiokarzinom.

• Antragsteller: Professor Dr. Arndt Vogel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 348083549

Karzinome des biliären Systems (BTC) sind hochaggressive Tumore und chemoresistente Tumoren mit einem medianen Überleben von 11 - 13 Monaten unter systemischer Therapie. Bislang waren alle Studien, die molekulare Therapien in unselektierten BTC-Kohorten eingesetzt haben, negativ. In den letzten Jahren wurde eine detaillierte Charakterisierung der molekularen Alterationen von Gallengangstumoren durchgeführt und zeigte, dass BTCs eine genetisch heterogene Gruppe von Malignomen sind. Diese Studien identifizierten jedoch auch eine Untergruppe von wiederkehrenden und zielgerichteten genetischen Veränderungen. Eine der häufigsten genetischen Veränderungen sind Mutationen im IDH1-Gen, die bei 10-20% der Patienten mit intrahepatischem CCA zu finden sind, und der mIDH1-Inhibitor Ivosidenib hat in der Claridhy-Phase-III-Studie klinische Wirksamkeit gezeigt. Die kritische Bewertung der Studie ergab jedoch, dass selbst bei diesen genetisch definierten BTC-Patienten nur eine Untergruppe von Patienten ein klinisch bedeutsames Langzeitansprechen erreicht. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass das Vorhandensein genetischer Veränderungen nicht notwendigerweise eine Empfindlichkeit gegenüber zielgerichteten Inhibitoren garantiert, und deutet auf die Existenz starker molekularer Netzwerke hin, die in der Lage sind, eine primäre Resistenz zu vermitteln. In naher Zukunft wird sich das Feld wahrscheinlich in Richtung von Kombinationsansätzen bewegen, was ein besseres Verständnis der onkogenen Signalwege der behandelbaren genetischen Veränderungen erfordert. Daher ist das Hauptziel dieses Antrags, diese klinischen Beobachtungen zurück ins Labor zu bringen und sie mit unseren präklinischen Mausmodellen und unseren klinischen Kohorten von iCCA-Patienten zu untersuchen. Das Hauptziel dieses Antrags ist es, die Bedeutung von mIDH1 genauer zu charakterisieren, um sein therapeutisches Potenzial zu optimieren. In WP 1 werden wir den Einfluss von mIDH1 auf das lineage commitment in der Lebertumorigenese bestimmen und den Einfluss des co-Mutationsspektrums auf die Tumorigenese und das Therapieansprechen evaluieren. In WP 2 wollen wir die "direkten" vs. die 2-HG-vermittelten Effekte der mutierten IDH durch die Charakterisierung der downstream-signaling und des Einflusses auf die epigenetischen Veränderungen sowie die Identifizierung von mIDH1-Bindungspartnern besser verstehen. In WP 3 werden wir analysieren, wie mIDH1 das immunologische Tumormikroenvironment reguliert und das therapeutische Potenzial einer kombinierten Checkpoint- und mIDH1-Inhibition bei BTC untersuchen. Schließlich werden wir die Etabliserung unserer humanen Biobank mit primären humanen Zelllinien fortführen und diese für ziel-gerichtete Therapieansätze nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen