TSPO-PET zur Prädiktion und zum Monitoring immunmodulatorischer Effekte in Alzheimer-Mausmodellen in Kombination mit Amyloid- und Tau-Bildgebung
Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der dargestellten Fülle an Experimenten ließen sich einige ganz aktuelle Fragestellungen in der Neurodegeneration, insbesondere neurodegenerativer Demenzen, mittels transgener Mausmodelle und Positronen-Emissions-Tomographie bearbeiten. Transgene Mausmodelle sind Modelle gewisser Aspekte der humanen Erkrankung, beispielsweise Alzheimer-Demenz, wohingegen eine 1:1 Modellierung der gesamten Erkrankung in einem einzigen Modell bisher nicht existiert. Daher wurden in den Experimenten eine Vielzahl von transgenen, also künstlich hergestellten Mausmodellen, verwendet. Diese Erkenntnisse in den Mausmodellen dienen zum einen zum besseren Grundlagenverständnis der Alzheimer-Erkrankung, zum anderen fließen die Erkenntnisse direkt in das Design von humanen Studien ein. Die Erkenntnisse des Versuchsabschnitts „TSPO-PET in Amyloid-Mausmodellen“ legten eine wichtige Rolle der Neuroinflammation in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit nahe, welche insbesondere im Zusammenhang mit der kognitiven Leistung der Betroffenen steht. Neben einer schädlichen Komponente durch Mikrogliazellen gibt es auch eine schützende Komponente, welche mittels Aktivierung eine mögliche neue Therapieoption der Alzheimer- Erkrankung darstellt. Im nächsten Versuchsblock wurde ein verbessertes Mausmodell (APP-NL-G-F) verwendet, welches in Hinblick auf zukünftige β-Amyloid-fokussierte Therapiemonitoringstudien zunächst multimodal samt Verhaltenstestung validiert wurde. Insbesondere die Kombination der PET mit Verhaltenstestung stellt eine vielversprechende Methode zur präklinischen Evaluierung neuer Therapeutika dar und wurde bis dahin in nur sehr wenigen Studien in der Literatur beschrieben. Eine unerwartete Entdeckung aus den bisherigen Studienergebnissen lag in der teilweise deutlich ausgeprägten Asymmetrie der Aβ -Plaque Last. Diese Erkenntnis wurde ebenfalls in vier der untersuchten Amyloid-Mausmodelle mittels Neuroinflammations-PET bestätigt. Ein wichtiges Phänomen, welches beim Design präklinischer Studien unbedingt Berücksichtigung finden muss, insbesondere wenn einzelne Hemisphären mittels ex vivo Methoden untersucht werden. Im nächsten Versuchsabschnitt wurde zum ersten Mal longitudinal die Neuroinflammation in einem transgenen Tau Mausmodell untersucht. Wie bei den Amyloid-Mausmodellen gibt es auch im Taubereich eine Vielzahl von unterschiedlichen Mausmodellen, und man konnte in einem speziellen Modell (P301S) Vorhersagen über zukünftige Tauablagerungen sowie über die Kognition machen, mit Hilfe einer Neuroinflammations-PET. Im Folgenden ging es nun um das Monitoring von therapeutischen Ansätzen mittels PET. Der PPARγ Agonist Pioglitazone wurde mittels TSPO-PET im Hinblick auf eine optimale Therapiezuordnung sowie der Bewertung des Therapieansprechens untersucht. Hierbei konnten genderspezifische Unterschiede gefunden werden. Insbesondere die quantitative TSPO-PET kann für eine Response-Stratifizierung dienen, ein wichtiger Schritt hin zu personalisierter Medizin. Translationale Daten legen insbesondere nahe, dass eine Verschiebung hin zu höherer Plaque-Fibrillarität die kognitive Funktion und die Integrität des Gehirns schützt. Entgegen der bisherigen Erwartungen kann eine Zunahme des Aβ-PET-Signals bei immunmodulatorischen Behandlungen daher protektiv wirken. Eine weitere Therapiestudie wurde mit zwei gegen β-Amyloid gerichtete Antikörper durchgeführt und mittels Amyloid- und TSPO-PET monitorisiert. In einem weiteren Versuchsschritt wurde der Antikörper mit dem größeren Therapieeffekt mit einer PPARγ Stimulation kombiniert. Sowohl für die TSPO PET als auch für TREM2 zeigten sich die stärksten Reduktionen gegenüber Placebo in der Kombinationstherapie. Der letzte Teil der Experimente, welcher hier beschrieben wird, beschäftigt sich mit der Glukoseaufnahme durch Mikroglia. Die erhobenen Daten zeigten einen eindeutigen Hinweis darauf, dass Mikrogliazellen zu einem relevanten Anteil an der FDG Aufnahme des Gehirns beteiligt sind, eine Erkenntnis, welche auch in Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen bestätigt werden konnte, interessanterweise aber nur in Regionen mit limitiertem neuronalem Schaden. Die Daten gehen deutlich über die Erwartungen bei der Initiierung dieses Projektes hinaus und sollen im Rahmen einer Anschlussfinanzierung via ERC Grant weiter untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019) Early and longitudinal microglial activation but not amyloid accumulation predict cognitive outcome in PS2APP mice. J Nucl Med 60:548-554
Focke, C.; Blume, T.; Zott, B.; Shi, Y.; Deussing, M.; Peters, F.; Schmidt, C.; Kleinberger, G.; Lindner, S.; Gildehaus, F.J.; Beyer, L.; von Ungern-Sternberg, B.; Bartenstein, P.; Ozmen, L.; Baumann, K.; Dorostkar, M.M.; Haass, C.; Adelsberger, H.; Herms, J.; Rominger, A.; Brendel, M.
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(2019) Longitudinal PET Monitoring of Amyloidosis and Microglial Activation in a Second Generation Amyloid-beta Mouse Model. J Nucl Med 60:1787-1793
Sacher, C.; Blume, T.; Beyer, L.; Peters, F.; Eckenweber, F.; Sgobio, C.; Deussing, M.; Albert, NL.; Unterrainer, M.; Lindner, S.; Gildehaus, F-J.; von Ungern-Sternberg, B.; Brzak, I.; Neumann, U.; Saito, T.; Saido, TC.; Bartenstein, P.; Rominger, A.; Herms, J.; Brendel M.
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(2019) Loss of TREM2 function increases amyloid seeding but reduces plaque associated ApoE. Nat Neurosci 22: 191-204
Parhizkar S, Arzberger T, Brendel M, Kleinberger G, Deussing M, Focke C, Nuscher B, Xiong M, Ghasemigharagoz A, Katzmarski N, Krasemann S, Lichtenthaler SF, Müller SA, Colombo A, Monasor LS, Tahirovic S, Herms J, Willem M, Pettkus N, Butovsky O, Bartenstein P, Edbauer D, Rominger A, Ertürk A, Grathwohl SA, Neher JJ, Holtzman DM, Meyer-Luehmann M, Haass C
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(2019) Opposite microglial activation stages upon loss of PGRN or TREM2 result in reduced cerebral glucose metabolism. EMBO Mol Med 11:e9711
Götzl, J.K.; Brendel, M.; Werner, G.; Parhizkar, S.; Monasor, L.S.; Kleinberger, G.; Colombo, A-V.; Deussing, M.; Wagner, M.; Winkelmann, J.; Diehl-Schmid, J.; Levin, J.; Fellerer, K.; Reifschneider, A.; Bultmann, S.; Bartenstein, P.; Rominger, A.; Tahirovic, S.; Smith, S.T.; Madore, C.; Butovsky, O.; Capell, A.; Haass, C.
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(2020) Glial activation is moderated by sex in response to amyloidosis but not to tau pathology in mouse models of neurodegenerative diseases. J Neuroinflammation 17: 374
Biechele, G.; Franzmeier, N.; Blume, T.; Ewers, M.; Medina Luque, J.; Eckenweber, F.; Sacher, C.; Beyer, L.; Ruch-Rubinstein, F.; Lindner, S.; Gildehaus, F.J.; von Ungern- Sternberg, B.; Cumming, P.; Bartenstein, P.; Rominger, A.; Höglinger, G.U.; Herms, J.; Brendel, M.
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(2020) Longitudinal TSPO expression in Tau Transgenic P301S Mice Predicts Increased Tau Accumulation and Deteriorated Spatial Learning. J Neuroinflammation 17: 208
Eckenweber, F.; Luque, J.M.; Blume, T.; Sacher, C.; Biechele, G.; Wind, K.; Deussing, M.; Briel, N.; Lindner, S.; Boening, G.; von Ungern-Sternberg, B.; Unterrainer, M.; Albert, N.L.; Zwergal, A.; Levin, J.; Bartenstein, P.; Cumming, P.; Rominger, A.; Höglinger, G.U.; Herms, J.; Brendel, M.
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(2021) In vivo Assessment of Neuroinflammation in 4-Repeat Tauopathies. Mov Disord 36: 883-894
Palleis C, Sauerbeck J, Beyer L, Harris, S, Schmitt J, Morenas-Rodriguez E, Finze A, Nitschmann A, Ruch-Rubinstein F, Eckenweber F, Biechele G, Blume T, Shi Y, Weidinger E, Prix C, Bötzel K, Danek A, Rauchmann B-S, Stöcklein S, Lindner S, Unterrainer M, Albert NL, Wetzel C, Rupprecht R, Rominger A, Bartenstein P, Herms J, Perneczky R, Haass C, Levin J, Höglinger GU, Brendel M
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(2021) Microglial activation states drive glucose uptake and FDG-PET alterations in neurodegenerative diseases. Sci Transl Med 13: eabe5640
Xiang X, Wind K, Wiedemann T, Blume T, Shi Y, Briel N, Beyer L, Biechele G, Eckenweber F, Zatcepin A, Lammich S, Ribicic S, Tahirovic S, Willem M, Deussing M, Palleis C, Rauchmann B, Gildehaus F, Lindner S, Spitz C, Franzmeier FJ, Baumann K, Rominger A, Bartenstein P, Ziegler S, Drzezga A, Respondek G, Buerger K, Perneczky R, Levin J, Höglinger G, Herms J, Haass C, Brendel M
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(2021) Pre-therapeutic Microglia Activation and Sex Determine Therapy Effects of Chronic Immunomodulation. Theranostics 11: 8964-8976
Biechele, G.; Blume, T.; Deussing, M.; Zott, B.; Shi, Y.; Xiang, X.; Franzmeier, N.; Kleinberger, G.; Peters, F.; Ochs, K.; Focke, C.; Sacher, C.; Wind, K.; Schmidt, C.; Lindner, S.; Gildehaus, F.; Eckenweber, F.; Beyer, L.; von Ungern-Sternberg, B.; Bartenstein, P.; Baumann, K.; Dorostkar, M.; Rominger, A.; Cumming, P.; Willem, M.; Adelsberger, H.; Herms, J.; Brendel, M.
