Untersuchungen zur Rolle der Interaktionen von Lymphom und Nischenzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Schmidt-Supprian
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232863826

Lymphome zählen zu den häufigsten Krebsarten des Immunsystems. Neben intrinsischen genetischen und epigenetischen Aberrationen, die zu abnormer Proliferation und Expansion prädisponieren, benötigen Lymphomzellen extrinsische Stimuli. Diese Stimuli erhalten sie durch unmittelbaren Kontakt zu verschiedenen anderen Zellarten in ihrer direkten Umgebung, die in ihrer Gesamtheit auch als Nische bezeichnet werden. In Abwesenheit von Nischenzellen sterben isolierte Lymphomzellen in Zellkultur sehr schnell, jedoch in vivo oder in Ko-Kultur ermöglichen Nischenzellen das Überleben und die Proliferation der Lymphomzellen sogar in vitro, was ihre essentielle Funktion verdeutlicht. Nischenzellen vermitteln ihre Überlebenssignale an Lymphomzellen sowohl durch die Sekretion von löslichen Faktoren als auch durch direkte Zell-Zell-Kontakte. Nach neueren Erkenntnissen lassen sich Lymphomzellen nicht in prä-existierenden Nischen nieder, sondern gestalten beziehungsweise verändern aktiv ihre Nische so dass die Nische das Überleben der Lymphomzellen begünstigt. Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine maligne Erkrankung von B-Lymphozyten, bei der bösartig veränderte, klonale B-Zellen in Nischen an verschiedenen Stellen des Körpers expandieren. Die protektive Funktion der Nische für Lymphomzellen reduziert die Effektivität von zytotoxischen Therapien und kann zu Therapieresistenzen führen. Durch Zell-Zell-Kontakte sind CLL Zellen in der Lage, die Aktivierung der NF-kappaB Signaltransduktionskaskade in Stromazellen zu induzieren, einer wichtigen Nischen-Subpopulation. NF-kappaB Transkriptionsfaktoren kontrollieren die Produktion von Proteinen durch Stromazellen, die für das Überleben der CLL entscheidend sind. Die Aktivierung von NF-kappaB durch CLL Signale erfolgt über die Induktion der Kinase PKCbeta-II in den Stromazellen. Die entscheidende Wichtigkeit dieses Signalswegs wurde durch den Transfer von experimentellen Maus CLL Zellen in Wildtyp und PKCbeta-knockout Mäusen gezeigt: Die CLL Zellen expandieren aggressive in den Wildtyp, jedoch nicht in den PKCbeta-defizienten Tieren.Unser Antrag fokussiert sich auf die Charakterisierung der Rolle verschiedener Proteine, deren Expression durch CLL Zellen im Stroma induziert werden, für das Überleben der CLL. Dabei wollen wir auch den Einfluss der Lymphoma-Stroma Interaktionen auf die Wirksamkeit zytotoxischer Therapeutika analysieren. Desweiteren wollen CLL-induzierte Signaltransduktionswege in der Stroma detailliert untersuchen und die Hypothese testen, dass CLL Zellen, die bestimmte Genmutationen aufweisen und dadurch mit Therapieresistenzen assoziiert sind, entsprechend veränderte Signale in den Stromazellen auslösen. Schließlich wollen wir die verschiedenen CLL Nischensubpopulationen in vivo charakterisieren und ihre speziellen und gegebenenfalls redundanten Funktionen für den Erhalt von CLL Zellen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2033: Die hämatopoetischen Nischen