Molekulare Grundlagen und proarrhythmisches Potential des erhöhten Ca2+-aktivierten K+-Kanals mit niedriger Leitfähigkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern

• Antragsteller: Professor Dr. Dobromir Dobrev
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349202494

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung, die mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität einhergeht. Die gegenwärtige Therapie mit Antiarrhythmika weist eine eingeschränkte Effektivität auf und ist durch unerwünschte Wirkungen wie ventrikuläre Herzrhythmusstörungen gekennzeichnet. Es wird angenommen, dass Ionenkanäle, die eine predominante Vorhofexpression aufweisen, eine therapeutische Möglichkeit von VHF ohne proarrhythmische ventrikuläre Effekte darstellen. Obwohl Ca2+ aktivierte K+ Kanäle (SK Kanäle) als potenzielle Angriffspunkte für neue Antiarrhythmika erscheinen, ist deren Rolle für die Pathophysiologie des VHFs nicht etabliert. Ein erhöhter Ca2+ aktivierter K+ Strom (ISK) könnte durch Verkürzung der Aktionspotentialdauer (APD) die Entstehung kreisender Erregungen (Reentry) fördern und proarrhythmisch wirken. Durch die Hyperpolarisation und die verminderte Erregbarkeit könnte ein erhöhter ISK die ektope (getriggerte) Aktivität verringern und antiarrhythmisch wirken. Aufgrund unserer früheren Arbeiten, die eine gestörte Ca2+ Homöostase bei VHF zeigen, und unserer vorläufigen Daten, die einen erhöhten ISK bei VHF Patienten nachweisen, stellen wir die Hypothese auf, dass der erhöhte ISK eine Verknüpfung zwischen erhöhtem Ca2+ Leck (fördert ektope Aktivität) und verkürzter APD (fördert Reentry) darstellt und die Ausbildung des Substrats, das VHF aufrechterhält, fördert. Das Ziel dieses Projekts ist es, die zellulären und molekularen Grundlagen des veränderten ISK aufzudecken und seinen spezifischen Beitrag zur Verkürzung der APD und zu den Mechanismen von VHF aufzuklären. Wir werden die Expression der unterschiedlichen SK Kanalisoformen quantifizieren sowie die zellulären und molekularen Determinanten des Traffickings von SK Kanälen und deren Regulatorproteinen beim VHF identifizieren. Wir werden auch potenzielle Unterschiede in der Zusammensetzung des makromolekularen SK Kanalkomplexes und in der Ca2+ abhängigen Regulation des Schaltverhaltens (Gating) der Kanäle beim VHF aufdecken. Mit Hilfe elektrophysiologischer (Patch clamp) Verfahren werden wir die Ca2+ Konzentration Strom Beziehung sowie den Beitrag von Ca2+ Einstrom und Ca2+ Freisetzung von intrazellulären Speichern studieren, die Rolle von unterschiedlichen Aktin und Microtubuli vermittelten Trafficking Wegen nachweisen und die spezifischen Effekte von VHF relevanten Frequenzen auf die Regulation von ISK aufdecken. Schließlich werden wir mit Patch clamp in Kombination mit Ca2+ Imaging Techniken die antiarrhythmischen Effekte einer Hemmung von ISK auf die APD und seine potenziellen proarrhythmischen Wirkungen, die Nachdepolarisationen und ektope Aktivität begünstigen, direkt nachweisen. Insgesamt sollen die Ergebnisse dieses Projektes die molekularen Grundlagen der gestörten Kanalregulation und die proarrhythmischen Effekte von ISK beim VHF des Menschen aufklären und die Entwicklung von vorhofselektiven Therapiestrategien des VHFs fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen