Analyse der Melatonin-regulierten Mechanismen der Melanogenese in humanen Vollhautpräparaten und in humanen Melanozyten nach UV-Bestrahlung

• Antragsteller: Privatdozent Konrad Kleszczynski, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350562430

Zu klinischen Störungen der Hautpigmentierung gehören Hypo- oder Hyperpigmentierung, weshalb wirksame und sichere Pigment-modulierende Substanzen dringend benötigt werden. Basierend auf seiner bisher beschriebenen hohen biologischen Aktivität könnte Melatonin eine wirksame Substanz darstellen, welche effektiv Mechanismen der Melanogenese steuert. Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein sekretorisches Produkt der Zirbeldrüse (glandula pinealis) von Wirbeltieren, welches verschiedene Funktionen reguliert, einschließlich der Reduktion freier Radikale, DNA-Reparatur oder anti-apoptotischer Aktivität. Melatonin ist auch an der epidermalen Proliferation/Differenzierung der Haut, dem Haarwachstum und der Melanom-/Plattenepithelkarzinom-Regulation beteiligt. In diesem Forschungsantrag sollen die möglichen Auswirkungen von Melatonin auf Regulierungsmechanismen der Melanogenese untersucht werden. Die umfangreichen Erfahrungen des Antragstellers auf dem Gebiet der Melatoninforschung ermöglichen es ihm, alle in diesem Antrag enthaltenen Experimente durchzuführen. Die geplanten Untersuchungen werden an humaner ex vivo Vollhaut (TEIL I) durchgeführt und zusätzlich an normalen humanen Melanozyten (NHM) in Reinkultur im Vergleich zur Co-Kultur mit normalen humanen Keratinozyten (NHEK) (TEIL II), welche die Hautphysiologie in vivo widerspiegelt. Darüber hinaus kann diese Herangehensweise die Keratinozyten-Melanozyten Interaktion sowie die Schlüsselrolle der Keratinozyten- abhängigen Regulation der Melanogenese darstellen.In der Haut werden die Rolle und Wirkungsweise von Melatonin hinsichtlich UVR-vermittelter Melanogenese beurteilt, einschließlich der Auswirkungen von Melatonin auf die Tyrosinase (TYR), einem der Schlüsselenzyme der Melanogenese, der Kontrolle der Expression des Microphtalmin-assoziierten Transkriptionsfaktors (MITF) sowie der Wirkung von Melatonin auf die Melaninsynthese und cAMP-PKA-MITF axis. Außerdem werden Analysen mit den bereits erwähnten Zelllinien, d.h. NHM und NHEK, durchgeführt. Zusammen können so mit Hilfe der erhobenen Daten beider Modelle umfassende Kenntnisse über die molekulare Wirkungsweise der Melatonin-regulierten Melanogenese gewonnen werden. In beiden experimentellen Modellen wird Silencing von Melanogenese-abhängigen Genen durchgeführt werden um zu untersuchen, inwiefern Melatonin diesen Prozess im Falle von Veränderungen innerhalb dieser Gene aufrecht erhalten kann.Die gewonnenen Erkenntnisse werden zweifellos neue Einblicke in die Rolle von Melatonin in der kutanen Melanogenese unter UV-Bestrahlung und neue Ansätze zur Behandlung von Pigmentierungsstörungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen