Kooperation zwischen autoreaktiven B Zellen und Th17 Zellen während der Entstehung und Progression autoimmuner Entzündungsprozesse im ZNS

• Antragstellerin: Dr. Anneli Peters
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350913910

Das Ziel unseres Vorhabens ist die Erforschung des Zusammenspiels zwischen T und B Zellen in der ZNS Autoimmunität unter Beachtung der verschiedenen B-Zell-Effektorfunktionen, die bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose eine Rolle spielen. Dazu gehört die Produktion autoreaktiver Antikörper, Präsentation von Autoantigen für T-Zellen und Produktion pro-inflammatorischer Zytokine sowohl in der Peripherie als auch im ZNS. Um diese verschiedenen Effektorfunktionen adäquat darstellen zu können, benutzen wir verschiedene Modelle der Experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), mit deren Hilfe wir die folgenden offenen Fragen beantworten wollen: (1) Wo und wie entwickeln sich autoreaktive B-Zellen und sind die Krankheits-assoziierten Veränderungen im Repertoire pathogen? Diese Frage kann mit Hilfe des spontanen EAE Modells, der RR Maus, beantwortet werden, da sich dort Myelin-spezifische B-Zellen ausbilden und die Krankheit B-Zell abhängig ist. Wir konnten Krankheits-assoziierte Veränderungen im Myelin-spezifischen Repertoire identifizieren und können nun bestimmen, ob diese für die Entwicklung der Krankheit entscheidend sind. (2) Welche Funktion haben B- und T-Zellen in meningealen ektopischen lymphoiden Follikeln (eLFs)? Im Th17-Transfer EAE Modell, welches sich durch die Bildung zahlreicher großer eLFs in den Meningen auszeichnet, haben wir die B-Zellen in eLFs charakterisiert: Sie sind aktiviert, bereiten sich auf Keimzentrumsreaktionen vor, und bilden intensive Kontakte mit T-Zellen aus, die zur Reaktivierung pro-inflammatorischer T-Zellen führt. Durch Vergleich unseres Transkriptom-Datensets mit Datensets von MS Patienten können wir nun bestimmen, ob ähnliche B-Zellpopulationen auch in Patienten existieren und dadurch Rückschlüsse auf eLF Funktionen in der MS ziehen. (3) Welche zellulären Quellen hat das pathogene Zytokin IL-23 und gibt es auch intrinsische Effekte in T- und B-Zellen? In unserem neuen B-Zell-initiierten Transfer EAE Modell, haben wir bei B-Zellen, die IL-23p19 überexprimieren, eine verstärkte Pathogenität beobachtet. Außerdem konnten IL-23p19-defiziente T-Zellen die Krankheit nicht gut übertragen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass IL-23p19 (zusätzlich zu der bekannten Funktion von IL-23, die Differenzierung pathogener Th17-Zellen zu fördern) auch einen intrinsischen Effekt auf die Pathogenität von T- und B-Zellen haben könnte. Wir haben daher IL-23p19fl/fl Mäuse generiert, um den Wirkungsmechanismus von IL-23p19 je nach zellulärer Quelle im Detail analysieren zu können.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen