Ätiologie und Pathogenese des MRKH Syndroms, eine weibliche genitale Fehlbildung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Sara Brucker; Professor Dr. Oliver Kohlbacher; Professor Dr. Olaf Riess
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 351381475

Bislang ist die Pathogenese des Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) Syndroms, einer seltenen weiblichen genitalen Fehlbildung, weitestgehend unbekannt. Aus bisher ungeklärten Gründen kommt es in der frühen embryonalen Phase zu einem Entwicklungsstopp des weiblichen Reproduktionstrakts aus den Müllerschen Gängen. Diese Hemmungsmissbildung äußert sich durch das Fehlen des Uterus sowie der oberen 2/3 der Vagina in Patientinnen. Aufgrund einer allerdings normalen Ovar-Entwicklung haben diese Patientinnen eine reguläre Hormonproduktion und entwickeln somit einen normalen weiblichen Phänotyp (Typ1). Beim Typ2 treten weitere assoziierte Fehlbildungen, z.B. der Nieren oder des Skeletts, auf.In früheren Studien wurden zwar einige potentiell ursächliche genetische Varianten gefunden, diese können die molekulare Pathogenese des MRKH Syndroms aber bei weitem nicht vollständig erklären. Bei diesen Studien handelte es sich meist um Hypothesen-getriebene Einzelgenanalysen mit Blut als Untersuchungsmaterial.Ziel des hier beantragten Projektes ist es, an der MRKH-Pathogenese beteiligte Gene zu i) identifizieren, ii) validieren und iii) charakterisieren. Hierzu werden wir Multilevel Omics Analysen, modernstes Data Mining und funktionelle Analysen mit transgenen shRNA Mausmodellen durchführen. Dies ist möglich, da wir eine weltweit einzigartige MRKH Biobank aufgebaut haben, die Proben von Trios (sporadische Patienten und Eltern), monozygotischen Zwillingen und familiären Fällen enthält. Neben Blutproben enthält die Biobank auch Uterusrudimente, was es uns ermöglicht, zusätzlich auch das betroffene Organ selbst zu untersuchen.Der Fokus der Analysen wird nicht nur auf einer ursächlichen Variante liegen, sondern wir ziehen eine polygenische Ursache in Betracht, bei der nicht nur ein Gen, sondern multiple, verschiedene Gene des gleichen entwicklungsrelevanten Signalwegs betroffen sein können. Durch die exomweite genetische Analyse der Familientrios können de novo Keimbahnmutationen identifiziert werden, die Exomsequenzierung von Blut und Uterusrudimenten der monozygotischen Zwillinge und sporadischen Fälle ermöglicht die Detektion somatischer Mutationen im betroffenen Gewebe. Weiterführende Transkriptomsequenzierungen werden zeigen, ob diese Varianten einen Einfluss auf regulatorischer Ebene haben. Während der Projektlaufzeit werden kontinuierlich umfassende integrative bioinformatische Analysen durchgeführt, um Kandidatengene zu identifizieren und priorisieren. Diese werden dann in transgenen shRNA Mausmodellen, die innerhalb von 4-5 Monaten generiert werden können, funktionell getestet.Langfristig könnten die Ergebnisse zu einem präventiven Ansatz in der vulnerablen frühen Schwangerschaftsphase führen, der dann eine normale Uterusentwicklung und damit später eine normale Schwangerschaft ermöglicht und gleichzeitig assoziierte Fehlbildungen, z.B. der Niere, verhindert. Dies würde einen enormen Gewinn an Lebensqualität für die Patientinnen bedeuten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Lars Zender