Rolle von microRNA und posttranslationalen Proteinmodifikationen als Modulatoren der Funktionalität von High-Density Lipoprotein (HDL) bei Niereninsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Thimoteus Speer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 351483950

Die chronische Nierenerkrankung stellt einen bedeutenden Risikofaktor für das Auftreten vaskulärer Ereignisse dar. Dabei sind die zugrundeliegenden Mechanismen bislang nur unzureichend verstanden. Man weiß allerdings, dass die Entstehung einer endothelialen Dysfunktion, eine gestörte Regeneration von Gefäßläsionen sowie ein proinflammatorisches Mikromilieu wichtige Faktoren darstellen, welche die Entstehung vaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion fördern. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Lipoproteine HDL und LDL bei Nierenkranken in gefäßschädigende Partikel transformieren und zur Entstehung einer endothelialen Dysfunktion führen. Zudem besteht eine enge Verbindung zwischen einer veränderten Struktur der Lipoproteine und deren Funktionalität. Neben Veränderungen der Proteinzusammensetzung stellen posttranslationale Proteinmodifikationen einen wichtigen Modulator der Funktion von HDL dar. Außerdem transportiert HDL neben Proteinen und Lipiden auch miRNA und tauscht diese mit verschiedenen Zielzellen aus. Die Rolle dieser Veränderungen von HDL bei spezifischen Erkrankungen und insbesondere bei der chronischen Nierenerkrankung ist allerdings nicht bekannt.Im vorliegenden Projekt soll in einem translationalen Studiendesign untersucht werden, wie posttranslationale Proteinmodifikationen (Teil 1) sowie HDL-assozierte miRNA (Teil 2) die Effekte von HDL auf die vaskuläre Regeneration und eine inflammatorische Zellaktivierung modulieren. Hierzu wird aus dem Blut von Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Kontrollen isoliertes HDL verwendet. Im Teil 1 wird untersucht, welche posttranslationalen Modifikationen der verschiedenen HDL-assoziierten Proteine bei Nierenkranken vorliegen. Mit HDL von Patienten, gesunden Probanden sowie ex vivo modifiziertem HDL soll dann in verschiedenen Assays überprüft werden, wie dieses HDL die vaskuläre Regeneration in vitro (Proliferation, Migration, Angiogenese) und in vivo (murines Carotid-Schädigungsmodell/Matrigel-Plug Assay) moduliert. Zudem soll bestimmt werden, wie verändertes HDL durch Modulation des angeborenen Immunsystems zur Entstehung eines proinflammatorisches Mikromilieus beiträgt.Im Teil 2 wird das Profil HDL-assoziierter miRNA bei Nierenkranken und Gesunden analysiert. Danach soll überprüft werden, wie spezifische HDL-assoziierte miRNA die Funktion von Endothelzellen und Monocyten bei der vaskulären Regeneration und inflammatorischen Zellaktivierung beeinflussen.Zusammenfassend sollen diese Untersuchungen dazu beitragen, die physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge bei der Entstehung vaskulärer Erkrankungen generell, und insbesondere bei chronischer Niereninsuffizienz besser zu verstehen. Zudem sollen HDL-assoziierte miRNA sowie posttranslationale Proteinmodifikationen von HDL als neue therapeutische Targets und/oder Biomarker identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen