Bedeutung der Interaktion von Schlitzmembran, Podozyt und glomerulärer Basalmembran bei der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen wie dem Alport Syndrom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mutationen in COL4A3-A5 Genen verursachen die erbliche Typ IV Kollagen-Erkrankung Alport Syndrom, die zur progredienten Nierenvernarbung führt. Die Gene kodieren für die alpha3-alpha5 Ketten des Typ IV Kollagens, ein Hauptbestandteil des Nierenfilters (der glomerulären Basalmembran (GBM)). In diesem Projekt sollte aufgeklärt werden, über welche Mechanismen die einzelnen Komponenten des Nierenfilters (Schlitzmembran, Podozyt, Kollagen-Rezeptoren und GBM) interagieren, so zur Entstehung eines Nierenschadens beitragen und welche therapeutischen Ansätze dies verhindern können. Unsere Hypothese war, dass zwischen GBM, Podozyt und Schlitzmembran eine Interaktion besteht, welche essentiell für die Homöostase und Stabilität der Filtrationsbarriere ist. Dies wurde an COL4A3-/- //DDR1-/- //ITGA2-/- -triple knockout Tieren (ohne zwei Kollagenrezeptoren) und doppelt heterozygoten COL4A3+/- //Nphs2+/R140Q-Mäusen jeweils unter Stressbedingungen und nierenschützender Therapie erforscht. Als Überraschung lieferte die enge Verknüpfung zwischen Klinik und Grundlagenforschung in meiner Arbeitsgruppe die weltweit erste Beschreibung der Nierenbeteiligung bei Covid-19 Infektion: "COVID-19-associated nephritis: early warning for disease severity and complications?" Lancet, 2020 May 16 und nachfolgende Co-Autorenschaften bei "Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2", N Engl J Med, 2020 und "SARS-CoV-2 renal tropism associates with acute kidney injury", Lancet, 2020. Die DFG-Grundlagenforschung ermöglichte mir als für mich wichtigsten und nachhaltigsten Punkt, patientennah und patientenrelevant zu forschen. Wir stellten im Labor Stresssituationen für die Niere nach, wie "Hyperfiltration" nach Lebendnierenspende von einem Elternteil, eine hohe Salzlast, fettreiche Kost und eine "ungünstige" Genkonstellation bzw. genetische Risikofaktoren und wie wir mit nierenschützenden Medikamenten Schaden von der gestressten Niere fernhalten können. Mögliche Anwendungsperspektiven umfassen die Evaluation von Tyrosinkinase-Inhibitoren bzw. die Kollagen-Rezeptorblockade. Die Arbeiten haben ganz wesentlich zur Verbesserung der patientenorientierten Versorgung bei erblichen glomerulären Nierenerkrankungen geführt und neue therapeutische Targets aufgezeigt, die auf dem Weg sind in klinische Studien der Phase 2 und 3 bei jungen nierenkranken Menschen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Kidney Injury by Variants in the COL4A5 Gene Aggravated by Polymorphisms in Slit Diaphragm Genes Causes Focal Segmental Glomerulosclerosis. Int J Mol Sci. 2019 Jan 26;20(3):519
Frese J, Kettwig M, Zappel H, Hofer J, Gröne HJ, Nagel M, Sunder-Plassmann G, Kain R, Neuweiler J, Gross O
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A glycine substitution in the collagenous domain of Col4a3 in mice recapitulates late onset Alport syndrome. Matrix Biol Plus. 2020 Dec 30;9:100053
Odiatis C, Savva I, Pieri M, Ioannou P, Petrou P, Papagregoriou G, Antoniadou K, Makrides N, Stefanou C, Ljubanović DG, Nikolaou G, Borza DB, Stylianou K, Gross O, Deltas C
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Collagen IVα345 dysfunction in glomerular basement membrane diseases. I. Discovery of a COL4A3 variant in familial Goodpasture's and Alport diseases. J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100590
Pokidysheva EN, Seeger H, Pedchenko V, Chetyrkin S, Bergmann C, Abrahamson D, Cui ZW, Delpire E, Fervenza FC, Fidler AL, Fogo AB, Gaspert A, Grohmann M, Gross O, Haddad G, Harris RC, Kashtan C, Kitching AR, Lorenzen JM, McAdoo S, Pusey CD, Segelmark M, Simmons A, Voziyan PA, Wagner T, Wüthrich RP, Zhao MH, Boudko SP, Kistler AD, Hudson BG
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Genotype-phenotype correlations and nephroprotective effects of RAAS inhibition in patients with autosomal recessive Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2021 Sep;36(9):2719-2730
Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, Ding J
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Organoprotective Effects of Spironolactone on Top of Ramipril Therapy in a Mouse Model for Alport Syndrome. J Clin Med. 2021 Jun 30;10(13):2958
Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O
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Validation of a Prospective Urinalysis-Based Prediction Model for ICU Resources and Outcome of COVID-19 Disease: A Multicenter Cohort Study. J Clin Med. 2021 Jul 9;10(14):3049
Gross O, Moerer O, Rauen T, Böckhaus J, Hoxha E, Jörres A, Kamm M, Elfanish A, Windisch W, Dreher M, Floege J, Kluge S, Schmidt-Lauber C, Turner JE, Huber S, Addo MM, Scheithauer S, Friede T, Braun GS, Huber TB, Blaschke S
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Kapitel „Alport Syndrom“. In Akademie Niere (Hrsg.): XIII. bis XVII. Intensivkurs Nieren- und Hochdruckkrankheiten der Akademie Niere. Pabst Science Publishers, Lengerich, Berlin, Bremen 2022
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