Bedeutung der Interaktion von Schlitzmembran, Podozyt und glomerulärer Basalmembran bei der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen wie dem Alport Syndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Gross
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 351527354

In der Niere führen homozygote Mutationen in Typ IV Kollagen (COL4A3/4/5; Alport Syndrom) oder Podocin (Nphs2) früh zum Versagen der Filtrationsbarriere und Dialyse. Heterozygote Nphs2-Mutationsträger haben keine Symptome. Heterozygote COL4A3/4-Träger haben meist nur eine benigne Hämaturie (Blut im Urin), einige werden aber im höheren Alter stärker krank. Diese Einige sind aber viele, da die Genfrequenz für diese Mutationen (Heterozygotenhäufigkeit) hoch ist. Unser Projekt soll daher untersuchen, welche Faktoren zu einem ungünstigen Verlauf führen können. Die klinische Relevanz wird am Fallbeispiel deutlich: Mutter und Tochter wurden schon als Jugendliche dialysepflichtig, obwohl ein so schwerer Verlauf bei nur heterozygoten Typ IV Kollagen-Mutations-Trägern noch nicht beschrieben wurde. Beide weisen jedoch einen zusätzlichen Podocin-Polymorphismus auf. Ein möglicher pathogenetischer Zusammenhang ist bisher nicht untersucht und führte zu diesem Projekt: Unsere Hypothese ist, dass zwischen glomerulärer Basalmembran (GBM), Podozyt und Schlitzmembran (SM) eine Interaktion besteht, welche essentiell für die Homöostase und Stabilität der Filtrationsbarriere ist. Erstmals soll an doppelt-heterozygoten COL4A3+/-//Nphs2+/R140Q-Mäusen erforscht werden, welchen Einfluss ein mögliches Modifier-Gen wie Podocin auf die heterozygoten COL4A3-Mäuse mit benigner Hämaturie hat. Erste Ergebnisse zeigen bei diesen Mäusen eine frühe Eiweißausscheidung sowie pathologische Podozyten-Verschmelzungen. Zudem soll der Einfluss von Umweltfaktoren wie der Überforderung der Nierenkörperchen bei Hyperfiltration untersucht werden. Dies tritt bei Übergewicht oder nach Nierenspende auf (Lebendspende heterozygoter Mütter für ihr Kind). Dazu wird den Mäusen eine Niere entnommen. Nachfolgend soll die nierenschützende Wirkung von ACE-Hemmern untersucht werden, ob sich so die Eiweißausscheidung und das Nierenversagen verhindern lässt. Auch dies hat für Menschen mit dieser Erkrankung eine hohe klinische Relevanz. Diese Fragen sollen sowohl an klinischen Parametern wie Zeit bis zum Nierenversagen und Proteinurie sowie Analyse der GBM-, SM-Komposition und deren Rezeptoren in vivo und in vitro mittels Immunhistochemie, real-time PCR und Western Blot untersucht werden. Mittels Immunogoldhistochemie soll auch auf ultrastruktureller Ebene zu unterschiedlichen Krankheitszeitpunkten eine Analyse der GBM-Komponenten im Vergleich zum Wildtyp erfolgen.Ersten Ergebnisse zeigen, dass uns die doppelt-heterozygoten Mäuse wichtige Erkenntnisse über grundlegende Mechanismen der Verbindung zwischen Podozyt, seiner GBM sowie SM und dessen Homöostase liefern. Beim Menschen liegt die Genfrequenz für diese Mutationen (Heterozygotenhäufigkeit) bei einem Prozent und bei Dialysepatienten sogar deutlich darüber. Daher hat dieses Projekt für den Menschen für die Krankheitsentstehung von glomerulären Nierenerkrankungen eine generelle Bedeutung und soll neue Therapieansätze aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen