Role of the interaction of slit membrane, podocyte and glomerular basement membrane in pathogenesis of glomerular kidney diseases such as Alport's syndrome
Final Report Abstract
Mutationen in COL4A3-A5 Genen verursachen die erbliche Typ IV Kollagen-Erkrankung Alport Syndrom, die zur progredienten Nierenvernarbung führt. Die Gene kodieren für die alpha3-alpha5 Ketten des Typ IV Kollagens, ein Hauptbestandteil des Nierenfilters (der glomerulären Basalmembran (GBM)). In diesem Projekt sollte aufgeklärt werden, über welche Mechanismen die einzelnen Komponenten des Nierenfilters (Schlitzmembran, Podozyt, Kollagen-Rezeptoren und GBM) interagieren, so zur Entstehung eines Nierenschadens beitragen und welche therapeutischen Ansätze dies verhindern können. Unsere Hypothese war, dass zwischen GBM, Podozyt und Schlitzmembran eine Interaktion besteht, welche essentiell für die Homöostase und Stabilität der Filtrationsbarriere ist. Dies wurde an COL4A3-/- //DDR1-/- //ITGA2-/- -triple knockout Tieren (ohne zwei Kollagenrezeptoren) und doppelt heterozygoten COL4A3+/- //Nphs2+/R140Q-Mäusen jeweils unter Stressbedingungen und nierenschützender Therapie erforscht. Als Überraschung lieferte die enge Verknüpfung zwischen Klinik und Grundlagenforschung in meiner Arbeitsgruppe die weltweit erste Beschreibung der Nierenbeteiligung bei Covid-19 Infektion: "COVID-19-associated nephritis: early warning for disease severity and complications?" Lancet, 2020 May 16 und nachfolgende Co-Autorenschaften bei "Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2", N Engl J Med, 2020 und "SARS-CoV-2 renal tropism associates with acute kidney injury", Lancet, 2020. Die DFG-Grundlagenforschung ermöglichte mir als für mich wichtigsten und nachhaltigsten Punkt, patientennah und patientenrelevant zu forschen. Wir stellten im Labor Stresssituationen für die Niere nach, wie "Hyperfiltration" nach Lebendnierenspende von einem Elternteil, eine hohe Salzlast, fettreiche Kost und eine "ungünstige" Genkonstellation bzw. genetische Risikofaktoren und wie wir mit nierenschützenden Medikamenten Schaden von der gestressten Niere fernhalten können. Mögliche Anwendungsperspektiven umfassen die Evaluation von Tyrosinkinase-Inhibitoren bzw. die Kollagen-Rezeptorblockade. Die Arbeiten haben ganz wesentlich zur Verbesserung der patientenorientierten Versorgung bei erblichen glomerulären Nierenerkrankungen geführt und neue therapeutische Targets aufgezeigt, die auf dem Weg sind in klinische Studien der Phase 2 und 3 bei jungen nierenkranken Menschen.
Publications
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