Peptidkatalysatoren für die enantio-, diastereo- und positionsselektive Funktionalisierung komplexer organischer Moleküle mit reaktiven stickstoffhaltigen Heterozyklen

• Antragsteller: Dr. Golo Trutz Benjamin Storch
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 351831450

Ein Großteil der zugelassenen Arzneimittel sind komplexe Moleküle und sowohl die Totalsynthese wie auch die semisynthetische Modifizierung von Naturstoffen führen zu neuen potentiellen Wirkstoffen. Die selektive Umsetzung von hochkomplexen Verbindungen ist jedoch eine anspruchsvolle Herausforderung und erfordert innovative Synthesestrategien. Enantio-, Diastereo- und Positionsselektivität spielen bei dieser Funktionalisierung eine entscheidende Rolle, da das gleichzeitige Vorliegen mehrerer, oft ähnlicher funktioneller Gruppen zur Bildung von Isomeren führt, die unterschiedliche biologische Aktivität aufweisen können.Hierbei können Peptidkatalysatoren, deren Selektivität auf Interaktionen mit mehreren funktionellen Gruppen der Substrate beruht, in idealer Weise eingesetzt werden. Bei der Katalysator-Substrat-Assoziatbildung werden katalytisch aktive Zentren gezielt in die Nähe bestimmter reaktiver Positionen der Substrate gebracht und so Stereo- und Positionsselektivität induziert. In der Forschungsgruppe von Prof. Scott J. Miller wurden zu diesem Zweck kleine beta-turn-Peptide bestehend aus vier Aminosäureeinheiten entwickelt, deren Sekundärstrukturen sich als äußerst vorteilhaft in der enantioselektiven Katalyse erwiesen haben.Im Zentrum dieser Arbeit steht die Entwicklung von Peptidkatalysatoren für die enantio-, diastereo- und positionsselektive Aziridinierung und Nitroso-Diels-Alder-Reaktion von Alkeneinheiten in Molekülen ansteigender Komplexität. Hierfür werden systematisch neue beta-turn-Peptide untersucht werden, die sich in den katalytisch aktiven Seitenketten - z. B. Brønsted-Säuren, Liganden für Übergangsmetalle oder Lewisbasen - sowie in den Interaktionsstellen für die Bindung der Substrate und Reagenzien unterscheiden.Im weiteren Verlauf werden auch Naturstoffe wie Rapamycin, Oligomycin A und Thiostrepton als Alkensubstrate eingesetzt werden, die intrinsische antitumor oder antibiotische Aktivität aufweisen und durch Biosynthese in ausreichender Menge verfügbar sind. Darüber hinaus sind die Mechanismen ihrer Interaktion mit biologischen Zielmolekülen gut untersucht, sodass bei der Derivatisierung ein Vorgehen gemäß Struktur-Aktivitäts-Beziehungen möglich ist.Eine Evaluierung der biologischen Aktivitäten der Derivate wird das Forschungsprojekt abrunden, wobei zwei potentielle Vorzüge hervorzuheben sind: Aziridine können Ringöffnungen mit Nukleophilen - wie der DNA - eingehen, was der Wirkung der Mitomycin-Alkaloide und auch des Azinomycin mit antitumor und antibiotischer Aktivität entspricht. Außerdem ermöglichen die erhaltenen reaktiven Stickstoffheterozyklen weitere selektive Umsetzungen, welche die Änderung der Polarität, das Einführen von Sonden oder die Verstärkung bzw. Abschwächung von Interaktionen zum Ziel haben können.Hervorzuheben ist, dass die vorgestellten Methoden nicht auf die Anwendung in der Semisynthese beschränkt sind, sondern universelle Werkzeuge für die Funktionalisierung komplexer Moleküle darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Scott J. Miller