Die Rolle von HIF prolyl hydroxylase-2 (PHD2) in physiologischen und pathologischen Prozessen in Mäusen

• Antragsteller: Professor Ben Wielockx, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35183441

Mit dem vorliegenden Antrag möchte ich mich für ein zusätzliches 6. Emmy-Noether-Jahr bewerben. Der Grund ist, dass sich neben vor kurzem erschienen Publikationen weitere meiner Ergebnisse unter Review in renommierten wissenschaftlichen Zeitschriften befinden beziehungsweise kurz vor der Einreichung stehen. Darüber hinaus hat sich basierend auf der wissenschaftlichen Arbeit meiner Gruppe der Fachbereich für Hämatologie der TU Dresden verpflichtet, sich mit mir für eine Heisenberg Professorenstelle in der nahen Zukunft zu bewerben. Aus diesem Grund glaube ich, dass das 6. E.N. Jahr eine exzellente Möglichkeit wäre unsere Ergebnisse zu veröffentlichen, unsere vielversprechenden wissenschaftlichen Ansätze erfolgreich zu Ende zu führen und die Qualifikation für eine Professorenstelle zu erlangen.In den letzten 4,5 Jahren hat sich die Forschung in unserer Gruppe auf die Rolle der Sauerstoffsensoren in Mäusen konzentriert. Diese Proteine sind unentbehrlich in allen Lebewesen, da sie es den Zellen ermöglichen, sich sofort an ungünstige Sauerstoffpartialdrücke anzupassen. Die gesamte Maschinerie stützt sich auf HIF-Prolyl-Hydroxylasen (PHD1-3), Enzyme welche die Hydroxylierung und Inaktivierung der Hypoxie-Induzierbaren-Faktoren (HIF) herbeiführen. Mit Hilfe verschiedener genetischer Ansätze haben wir herausgefunden, dass PHD2 von größter Bedeutung ist im Bezug auf die Kontrolle des Anteils roter Blutkörperchen, der Wundheilung und der Erhaltung der hematopoietischen Stammzellen (HSC) (Franke et al., unter Review).Unter Benutzung der neuartigen konditionellen PHD2 defizienten Mauslinie, welche wir generiert haben (CD68:cre-PHD2f/f), konnten wir zeigen, dass der Verlust von PHD2 in den HSC die Regeneration von multipotenten Vorläufern (MPPs) und HSC HIF1a-abhängig induziert.Im Rahmen des 6. E.N. Jahr haben wir vor, diese Ergebnisse zu erweitern. Obwohl wir eine direkte Verbindung zwischen PHD2 und HIF1a in HSC gefunden haben, planen wir eine Expressionsanalyse potentieller Kandidatengene in den frühesten hematopoietischen Zellen unter Stress. Wir sind überzeugt, dass dies uns ermöglicht, potentielle Gene, welche in die PHD2-verknüpfte Inhibierung der Differentierung von HSC und die Beibehaltung ihrer Mutlipotenz beteiligt sind, zu benennen. Unsere Ergebnisse werden ebenfalls wichtige Stimuli geben im Bezug auf die Erforschung hematologischer bösartiger Tumore. Aus diesem Grund planen wir die Beziehung von PHD2 und HIF1 aus einem neuen Augenwinkel zu erforschen – in einem neuartigen Mausmodell für akute myeloide Leukämie (AML), wobei wir unsere Vav:cre-PHD2f/f Mäuse verwenden werden, welche ausschließlich in den hematopoietischen Zellen PHD2-defizient sind. Unter Verwendung eines Mausmodells für akute Kolitis haben wir herausgefunden, dass CD68:cre-PHD2f/f Mäuse empfindlicher reagieren als wildtyp Mäuse. Intensive Forschung konnte jetzt zeigen, dass das Fehlen von PHD2 in den Kolonepithelzellen verantwortlich ist für die erhöhte Sensitivität, jedoch unabhängig von der den Hydroxylaseeigenschaften von PHD2. Im Rahmen des 6. Jahres wollen wir einige gut durchdachte und klar definierte ex vivo Experimente durchführen, welche uns helfen werden, den verantwortlichen Signalweg zu beschreiben (zum Beispiel TGFβ, NfқB).In unserer kürzlichen Cancer Research Veröffentlichung beschreiben wir detailiert die Rolle von PHD2 in der Tumorentstehung. Jetzt haben wir herausgefunden, dass der Verlust von PHD2 in myeloiden und T-Zellen ebenfalls das Tumorwachstum kontrollieren kann.Unter Hinzunahme genetisch induzierter Tumormodelle (MMTV-pyMT-cre-PHD2f/f) werden wir diese Ergebnisse, die Rolle von PHD2 in Entzündungszellen während der Tumorentstehung betreffend, in einem klinisch relevanteren Modell überprüfen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen