Synthese und Pharmakologie neuer selektiver FLT3 Inhibitoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
FLT3-ITD ist ein Onkogen, das mit schwer therapierbaren Leukämien assoziiert ist. Wir konnten zeigen, dass Marbotinib und sein wasserlösliches Derivat Marbotinib-Carbamat nanomolare Inhibitoren von FLT3-ITD und Therapie-assoziierten Sekundärmutanten davon sind. Unter mehreren neuen, getesteten Inhibitoren wirkte Marbotinib am effektivsten gegen humane Leukämiezellen mit FLT3-ITD. Für Marbotinib können wir einen bisher nicht beschriebenen dualen Bindungsmodus an die Kinasedomäne von FLT3 und sekundäre Mutanten davon postulieren („beidseitiges Schwert“). Unsere Daten beruhen auf Zellkulturen von permanenten und primären Leukämiezellen und in vivo Experimenten. Weiter zeigen wir, dass Marbotinib bestimmte Signal-Kaskaden verändert und mit epigenetischen Modulatoren aus der HDAC Familie synergistisch FLT3-mutierte Leukämiezellen in die Apoptose treibt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A series of novel aryl-methanone derivatives as inhibitors of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia. European Journal of Medicinal Chemistry, 193, 112232.
Sellmer, Andreas; Pilsl, Bernadette; Beyer, Mandy; Pongratz, Herwig; Wirth, Lukas; Elz, Sigurd; Dove, Stefan; Henninger, Sven Julian; Spiekermann, Karsten; Polzer, Harald; Klaeger, Susan; Kuster, Bernhard; Böhmer, Frank D.; Fiebig, Heinz-Herbert; Krämer, Oliver H. & Mahboobi, Siavosh
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Inhibitors of class I HDACs and of FLT3 combine synergistically against leukemia cells with mutant FLT3. Archives of Toxicology, 96(1), 177-193.
Wachholz, Vanessa; Mustafa, Al-Hassan M.; Zeyn, Yanira; Henninger, Sven J.; Beyer, Mandy; Dzulko, Melanie; Piée-Staffa, Andrea; Brachetti, Christina; Haehnel, Patricia S.; Sellmer, Andreas; Mahboobi, Siavosh; Kindler, Thomas; Brenner, Walburgis; Nikolova, Teodora & Krämer, Oliver H.
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Oncogenic Kinase Cascades Induce Molecular Mechanisms That Protect Leukemic Cell Models from Lethal Effects of De Novo dNTP Synthesis Inhibition. Cancers, 13(14), 3464.
Pons, Miriam; Zeyn, Yanira; Zahn, Stella; Mahendrarajah, Nisintha; Page, Brent D. G.; Gunning, Patrick T.; Moriggl, Richard; Brenner, Walburgis; Butter, Falk & Krämer, Oliver H.
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Identification of a highly efficient dual type I/II FMS-like tyrosine kinase inhibitor that disrupts the growth of leukemic cells. Cell Chemical Biology, 29(3), 398-411.e4.
Beyer, Mandy; Henninger, Sven J.; Haehnel, Patricia S.; Mustafa, Al-Hassan M.; Gurdal, Ece; Schubert, Bastian; Christmann, Markus; Sellmer, Andreas; Mahboobi, Siavosh; Drube, Sebastian; Sippl, Wolfgang; Kindler, Thomas & Krämer, Oliver H.
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RNA interference protocol to silence oncogenic drivers in leukemia cell lines. STAR Protocols, 3(3), 101512.
Beyer, Mandy & Krämer, Oliver H.
