Bildgebung mittels funktioneller Konnektivität (fc-fMRI) zur Endophänotypisierung neuronaler Netzwerke der Depression induziert durch DREADDs (Designer Rezeptoren, spezifisch aktiviert durch Designer Drogen)

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Sartorius
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 352573513

Depressionen sind eine häufige psychiatrische Erkrankung mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 17%. Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden neuronalen Netzwerke der Depression hat zur Entwicklung der tiefen Hirnstimulation (THS) zur Behandlung der Depression beigetragen. Die optimalen Zielregionen sind jedoch immer noch unklar. Die Monoamintheorie der Depression postuliert eine Serotonin- oder Noradrenalin Defizienz in der Neurotransmission als zugrunde liegendem Pathomechanismus der Depression. Allerdings mehren sich Hinweise darauf, dass das glutamaterge System ebenfalls involviert ist. In letzter Zeit zeigen sich zudem Hinweise, dass die laterale Habenula (LHb), auch als zentrale glutamaterge Struktur, depressionsartiges Verhalten bei Nagetieren mediiert, negativ motivationale Wertigkeit bei primärer Bestrafung enkodiert und als erfolgreicher Zielpunkt bei therapie-resistenter Depression eingesetzt wird. Es gibt zudem Hinweise, dass eine veränderte Funktion der LHb direkt für Depressionen verantwortlich ist. Dieses Projekt möchte nun Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) in der LHb an Nagetieren etablieren. DREADD ist eine neue genetische Methode (die auch chemogenetisch oder pharmakogenetisch genannt wird), um genetisch definierte Neurone in ihrer Aktivität zu erhöhen oder zu vermindern.So weit wir wissen, bietet unser Projekt als erstes die Gelegenheit, die Auswirkungen mittels DREADD modifizierter habenulärer Neurone auf das gesamte Gehirn durch funktionelle Konnektivität zu erfassen. Mittels DREADD könnte es möglich werden, neue Behandlungsverfahren jenseits der elektrischen tiefen Hirnstimulation zu entwickeln, zumal hoch spezifische Designer Drugs mittels hoher regionaler und funktionaler Spezifität eine viele höhere Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen erwarten lassen. Mit anderen Worten stellt unser Projekt ein Schlüsselexperiment für künftige, neue und DREADD-vermittelte Therapieoptionen alternativ zur THS dar. Wir möchten somit LHb-DREADD nutzen, um hierdurch depressionsartiges Verhalten zu induzieren und genauer, dieses mittels Verhaltenstests und mittels funktioneller Bildgebung als intermediären Endophänotyp zu identifizieren. Wir hypothetisieren, dass LHb-DREADD eine gesteigerte funktionelle Konnektivität im Ruhenetzwerk des Gehirns als intermediärem Endophänotyp der Depression induziert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen