Molekular-mechanistische Untersuchungen der Antigen-Beladung von MHCII Proteinen für die adaptive Immunerkennung durch T Zellen

• Antragsteller: Dr. Sebastian Stolzenberg, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 352651570

Major Histocompatibility Complex class II (MHCII) Proteine sind makromolekulare Maschinen im adaptiven Immunsystem, die für die korrekte Aufnahme und Präsentation von prozessierten Antigenen gegenüber T-Zellen verantwortlich sind; Dysfunktion dieser Maschinen wird mit diversen Immunkrankheiten in Verbindung gebracht, insbesondere Allergien, Autoimmunität, und Immundefizienz. Wesentliche Einblicke in den molekularen Mechanismus der Aufnahme von Antigenen durch MHCII wurden durch eine Vielzahl von experimentellen und computergestützten Studien ermöglicht, die Methoden aus der Röntgenstrahl-Kristallographie, NMR Spektrosokopie, und Molekulardynamik-Simulation beinhalten. Gleichwohl bleibt ein molekulares Verständis der notwendigen Konformationsdynamik für die Antigenbeladung von MHCII und die Modulation dieser Dynamik verborgen. Deshalb werden wir in dem vorgestellen Projektvorhaben unter Betreuung von Prof. Dr. Frank Noé an der Freien Universität Berlin diese Konformationsdynamik systemweit und experimentell verifizierbar für phenotypische MHCII Mutanten und Bindungspartner vorhersagen. Zu diesem Zweck werden wir eine Verbindung zwischen Markow-Zustands-Modellierung-basierter adaptivem Sampling durch Molekularsimulationen, systemweiter Interaktionanalysen, und alchemischer Freie Energie Berechnungen schaffen. Das erfolgreiche Gelingen dieses Vorhabens wird außerdem durch Integration in ein eng zusammenarbeitendes Netzwerks aus weiteren exzellenten Wissenschaftlern unterstützt, dem unter anderen die experimentelle Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christian Freund an der Freien Universtität Berlin angehört, einem international führenden Experten in molecular-mechanistischen Studien von MHCII.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen