RNA-vermittelte DNA Reparatur als prinzipieller Auslöser rekurrenter Krebserkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Marschalek
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 353065907

Tumoren entstehen, wenn Zellen eine Vielzahl von somatischen Mutationen aquirieren, oder eine chromosomale Translokation durchführen. In der Datenbank des Sanger-Instituts sind derzeit 595 Krebsgene gelistet, davon allein 360 Gene, die in chromosomale Translokationen(CT) verwickelt sind. CT's spielen wegen der daraus resultierenden Fusionsproteine eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung. Aber wie kann man erklären, dass Krebspatienten die gleichen genetischen Aberrationen zeigen, wie z.B. eine BCR-ABL-Fusion?Eine mögliche Erklärung bieten "nicht-genomisch kodierte Fusionstranskripte" (NGKFT), die man in Zellen völlig gesunder Menschen nachweisen kann, obwohl nachweislich keine genetische Veränderung vorliegt. Wir postulieren, dass diese NGKFT dann zur Ursache von CT's werden, wenn DNA-Doppelstrangbrüche ins Spiel kommen. Das kann z.B. durch exogene Noxen oder zellinterne Vorgänge passieren (Apoptose, Transkription). Wir wollen durch Experimente den Entstehungsmechanismen von chromosomalen Translokationen nachvollziehen und zeigen dass genomische RNA generell in humanen Zellen für DNA-Reparaturzwecke verwendet werden kann, um so die genomische Integrität aufrecht zu erhalten.Zentrale Proteine für diesen Mechanismus sollen dabei ebenfalls identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte