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RNA-vermittelte DNA Reparatur als prinzipieller Auslöser rekurrenter Krebserkrankungen

Subject Area Hematology, Oncology
Term from 2017 to 2022
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 353065907
 
Final Report Year 2023

Final Report Abstract

Tumore entstehen, wenn Zellen eine Vielzahl von somatischen Mutationen oder eine einzige chromosomale Translokation akquirieren. In der Datenbank des Sanger-Instituts sind derzeit 720 Krebsgene gelistet, davon allein 320 Gene, die in chromosomale Translokationen (CT) verwickelt sind. CT's spielen wegen der daraus resultierenden Fusionsproteine eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung. Aber wie kann man erklären, dass unterschiedliche Krebs-Patienten die gleichen genetischen Aberrationen zeigen, wie z.B. eine BCR-ABL-Fusion? Eine mögliche Erklärung bieten "nicht-genomisch kodierte Fusionstranskripte" (NGKFT), die man in Zellen völlig gesunder Menschen nachweisen kann, obwohl nachweislich keine genetische Chromosomen-Veränderung vorliegt. Wir postulierten für dieses Projekt, dass diese NGKFT möglicherweise die Ursache für die Ausbildung von CT's sein könnten, wenn DNA-Doppelstrangbrüche ins Spiel kommen. Das kann z.B. durch exogene Noxen oder zellinterne Vorgänge passieren (Apoptose, Transkription). Wir wollen durch Experimente (1) den Entstehungsmechanismen von CT‘s nachvollziehen und (2) zeigen dass RNA generell in humanen Zellen für DNA-Reparaturzwecke verwendet werden können, um so die genomische Integrität aufrecht zu erhalten. Potentiell zentrale Proteine für diesen Mechanismus sollen dabei ebenfalls durch gezielte Untersuchungen identifiziert werden. Wir konnten dieses RKP-Projekt - trotz der Corona-Pandemie - erfolgreich umsetzen. Wir konnten den heutigen Kenntnistsand erweitern, und sogar einen bedeutsamen Grundmechanismus für die Entstehung von verschiedenen Krebsarten molekular aufklären. Unsere ursprüngliche Hypothese, nämlich dass NGKFTs ursächlich an der Entstehung von Chromosomen-Translokationen beteiligt sind, konnten wir experimentell elegant bestätigen. Ob der von uns ebenfalls studierte "RNA-mediated end joining" Mechanismus auch wissenschaftlich perzeptiert wird, bleibt abzuwarten. Er ist ein interessanter neuer Mechanismus, der nukleäre RNA in ein neues Licht rückt, um genetische Integrität zu gewährleisten. Es bleibt aber offen, ob dieser neue Mechanismus mit seiner relativ niedrigen Frequenz wirklich eine nachhaltige biologische Funktion besitzt.

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