Einfluss von angeborener und erworbener Belastungsfähigkeit auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Drucküberlastung

• Antragsteller: Professor Dr. Torsten Doenst
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 353143025

In klinischen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen der aeroben Belastbarkeit und Morbidität und Mortalität gezeigt werden. Niedrige Belastungsfähigkeit erlaubt eine bessere Vorhersage kardiovaskulärer Mortalität als alle anderen Risikofaktoren wie z.B. BMI, Diabetes und Bluthochdruck. Dieser Zusammenhang besteht sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die aerobe Belastungsfähigkeit besteht aus zwei Komponenten. Der intrinsischen (genetisch bestimmten) und der extrinsischen (trainingsinduzierten) Belastungsfähigkeit. Es wird davon ausgegangen, dass der größere Teil davon genetisch bestimmt und ein kleinerer Anteil durch Training vermittelt wird. Diese Unterscheidung kann im Menschen aufgrund genetischer Heterogenität und vielfältiger Umwelteinflüsse nicht klar getroffen werden. Sie ist aber im speziell gezüchteten Rattenmodell möglich, in dem sich die Tiere durch genetisch bedingte hohe oder niedrige aerobe Belastbarkeit unterscheiden. Diese unterschiedlichen Phänotypen beruhen, neuen Erkenntnissen zufolge, auf unterschiedlichen Eigenschaften der Mitochondrien, speziell im Substratstoffwechsel, der ATP-Produktion der ROS Produktion und Toleranz, sowie dem Umgang mit Kalzium. Diese drei Bereiche spielen auch eine mechanistische Rolle bei der Entstehung einer Herzinsuffizienz durch Drucküberlastung. Wir haben kürzlich gezeigt, dass bei druckinduzierter Herzinsuffizienz die mitochondrialen Proteine und vor allem Komplex I in seiner Aktivität vermindert ist. Erste Versuche mit HCR und LCR deuten jetzt auf eine erhöhte Komplex I Aktivität in HCR und auf einen Anstieg durch Ausdauertraining hin. Wir möchten nun die Rolle der genetisch bestimmten und der erworbenen aeroben Belastungsfähigkeit bei der Entwicklung einer Herzinsuffizienz durch Drucküberlastung (Specific Aim 1) untersuchen. Wir möchten weiter den Zusammenhang zwischen der respiratorischern Kapazität von Mitochondrien (insb. Komplex I) der ROS Produktion und Toleranz sowie dem Kalziumstoffwechsel während der Entwicklung einer druckinduzierten Herzinsuffizienz untersuchen (Specific Aim 2). Die Untersuchungen werden durch das genetische Modell der HCR und LCR ermöglicht. Wir werden unser etabliertes Modell der Induktion einer Drucküberlastung und andere etablierte Untersuchungstechniken auf dieses Modell übertragen. Wir werden die kardiale kontraktile Funktion und die Mitochondrienfunktion mit und ohne Drucküberlastung und mit und ohne Ausdauertraining untersuchen. Die Ergebnisse werden uns erstmals erlauben 1) den Einfluss der genetischen Komponente der körperlichen Leistungsfähigkeit und 2) den spezifischen Effekt von Ausdauertraining auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz durch Drucküberlastung zu bestimmen und einen Einblick in die zugrundeliegenden Mechanismen zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Michael Schwarzer