Gliosis und Neurogenese - neue Ansätze zur regenerativen Therapie im Alzheimer Maus Modell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projektes haben wir die reaktive Gliose in Mausmodellen der Alzheimer Erkrankung initial untersucht. Wir konnten vor allem die Analyse der Dedifferenzierung reaktiver Gliazellen im akut invasivem Läsionsmodell abschließen und einen ersten Vergleich zu einem AD Mausmodell herstellen. Mittels genetischer Markierung von Astrogliazellen konnten wir zeigen, dass diese reifen, postmitotischen und ausdifferenzierten Zellen nach invasiver Stichwunden tatsächlich wieder in den Zellteilungszyklus eintreten können. Dies gilt sogar für 50% aller reifen Astrogliazellen, einem erstaunlich hohen Prozentsatz ausdifferenzierter Astrogliazellen. Noch erstaunlicher war der Befund, dass sogar einige der Astrogliazellen, wieder Stammzellpotential erwerben können. Wir konnten nachweisen, dass einige genetisch markierte Astrogliazellen - nur aus der Seite der Stichwundenverletzung, aber nicht auf der contralateralen Seite - zur Bildung von Neurosphären befähigt sind, die sich dann über mehrere Passagen in vitro selbst erneuern können, als auch in Differenzierungsbedingungen in alle 3 neuroektodermalen Zelltypen des Nervensystems, Neurone, Oligodendroglia und Astroglia, ausdifferenzieren können und somit die wichtigsten Kriterien für neurale Stammzellen, nämlich die Selbsterneuerung und Multipotenz, wieder erworben haben. Im Rahmen dieser Arbeiten ist uns daher die Entdeckung gelungen, dass in der Region der Gehirnverletzung tatsächlich Gliazellen wieder zu Zellen mit Stammzellpotenzial dedifferenzieren können. Dieser spannende Befund hat nun zu einem Übersichtsartikel über die Ähnlichkeiten von reaktiver Gliose zu neuralen Stammzellen in Nature Reviews Neuroscience geführt. Wir hatten dann im Rahmen dieser Projektförderung begonnen, diese spannenden Befunde in anderen Modellen reaktiver Gliose zu untersuchen. Dies führten wir vor allem in Mausmodellen mit Ablagerung von Amyloiden Plaques (Thyl-APP/PSl Linie) durch. Zu unserer großen Überraschung zeigte sich, dass dieses, wie auch andere nicht invasive Modelle trotz starker reaktiver Gliose nur einen geringen Anstieg der Proliferationsaktivität reaktiver Astroglia und keine Dedifferenzierung in Neurosphären-bildende Zellen aufwiesen. Diese Befunde sind ein wesentlicher Schritt in unserem Versuch, die Signale zu identifizieren, die die Dedifferenzierung reaktiver Gliazellen in neurale Stammzellen vermitteln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Origin and progeny of reactive gliosis: A source of multipotent cells in the injured brain. PNAS 105.3581-3586
Buffo A.. Rite I., Tripathi P., Lepier A., Colak D., Horn A.-P., Mori T. and Götz Wl.
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(2009) Conditional deletion of ß1 integrin in astroglia causes partial reactive gliosis. Glia 57, 1630-1647
Robel S., Mori T., Soubaa Z., Schlegel J., Sirko S., Faissner A., Goebbels S., Dimou L. and Götz M.
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(2011) The stem cell potential from glia - lessons from reactive gliosis. Nature reviews neuroscience 12, 88-104
Robel, S., Berninger, B. and Götz M.
