Bedeutung des Na+-aktivierten K+-Kanals Slack (Slo2.2) für zelluläres Überleben nach ischämischem Schlaganfall und Herzinfarkt
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Na+-aktivierte K+-Kanal Slack (Slo2.2) wird hauptsächlich in Neuronen und in Herzmuskelzellen exprimiert. Slack wird bei hohen intrazellulären Na+-Konzentrationen ([Na+]i) aktiviert, die unter physiologischen Bedingungen kaum erreicht werden, seine Funktion für die Zellphysiologie und Pathophysiologie wird daher kontrovers diskutiert. Unsere aktuellen Befunde implizieren, dass der bei O2-Mangel (d.h. Hypoxie oder Ischämie) auftretende massive Anstieg von [Na+]i zur Aktivierung von herzmuskulären Slack Kanälen führen kann. Die mittels patch-clamp messbaren Slack K+-Auswärtsströme stabilisieren mutmaßlich das Membranpotential der Herzmuskelzellen und verhindern somit letztlich einen übermäßigen Ca2+-Einstrom, welcher als zentrales Kennzeichen sowie als Auslöser von Zelltod bei O2-Depletion gilt. Diese Ergebnisse konnten wir auch in vivo in einem etablierten in vivo-Herzinfarkt-Modell validieren. Hier zeigt sich, dass sich die durch Ischämie/Reperfusion (I/R) induzierte Herzmuskelschädigung in globalen und Herzmuskelzell-spezifischen konditionalen Slack-Mutanten massiv verschlimmerte und dass Slack auch für die Kardioprotektion, induziert beispielsweise durch mechanische Konditionierungsmanöver, essenziell ist. Slack könnte entsprechend als möglicher Angriffspunkt für Arzneimittel in Prophylaxe und Therapie von Herzinfarkt in Frage kommen. In einem zweiten Projektarm haben wir die Grundlagen der zellprotektiven Funktionen von Slack im neuronalen System analysiert. Hier führt Slack- Aktivierung bei neuronaler Hyperaktivität, induziert beispielsweise durch aktivierende Neurotransmitter wie Glutamat oder dem Glutamatanalogon Kainat (KA), zu einer Hyperpolarisation, die wiederum als neuroprotektiver Mechanismus gegen übermäßige und wiederholte Depolarisation angesehen wird. Entsprechend stellen wir nach Ablation von Slack eine Zunahme des Zelltods bei KA-Exposition in organotypischen Hippocampus-Schnittkulturen sowie in dissoziierten Hippocampus-Kulturen in vitro fest. Außerdem war in den kultivierten Slack-Defizienten-Neuronen der durch KA ausgelöste Ca2+-Einstrom sowie der K+-Efflux im Vergleich zu den entsprechenden Slack-profizienten Kontrollen erhöht. Diese Veränderungen in der Ionenhomöostase könnten eine plausible Erklärung für die veränderte Kinetik der Aktionspotentiale (AP) in den Slack KO Neuronen liefern, die zu einer höheren AP-Frequenz in Gegenwart von KA führt. In vivo resultierte hieraus eine erhöhte Schwere akuter KA- induzierter Anfälle im Slack KO. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten schlagen wir vor, dass Slack als sogenannter Gatekeeper der neuronalen Erregbarkeit zur akuten Begrenzung der Anfallsschwere von Epilepsien in Betracht kommt. Zusammengenommen zeigen unsere Studien durch Kombination innovativer Zell- und Tiermodelle im kardiovaskulären System sowie im ZNS, dass Slack-Aktivität mit der Suszeptibilität bei Hypoxie/Ischämie sowie bei exzitatorischen Prozessen korreliert und so das Zellüberleben beeinflusst.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rise of cGMP by partial phosphodiesterase-3A degradation enhances cardioprotection during hypoxia. Redox Biology, 48, 102179.
Bork, Nadja I.; Kuret, Anna; Cruz, Santos Melanie; Molina, Cristina E.; Reiter, Beate; Reichenspurner, Hermann; Friebe, Andreas; Skryabin, Boris V.; Rozhdestvensky, Timofey S.; Kuhn, Michaela; Lukowski, Robert & Nikolaev, Viacheslav O.
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Slack K + channels attenuate NMDA‐induced excitotoxic brain damage and neuronal cell death. The FASEB Journal, 35(5).
Ehinger, Rebekka; Kuret, Anna; Matt, Lucas; Frank, Nadine; Wild, Katharina; Kabagema‐Bilan, Clement; Bischof, Helmut; Malli, Roland; Ruth, Peter; Bausch, Anne E. & Lukowski, Robert
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The Na+-activated K+ channel Slack contributes to synaptic development and plasticity. Cellular and Molecular Life Sciences, 78(23), 7569-7587.
Matt, Lucas; Pham, Thomas; Skrabak, David; Hoffmann, Felix; Eckert, Philipp; Yin, Jiaqi; Gisevius, Miriam; Ehinger, Rebekka; Bausch, Anne; Ueffing, Marius; Boldt, Karsten; Ruth, Peter & Lukowski, Robert
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Niemann-Pick C1 protein regulates platelet membrane–associated calcium ion signaling in thrombo-occlusive diseases in mice. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 21(7), 1957-1966.
Manke, Mailin-Christin; Roslan, Anna; Walker, Britta; Münzer, Patrick; Kollotzek, Ferdinand; Peng, Bing; Mencl, Stine; Coman, Cristina; Szepanowski, Rebecca D.; Schulze, Harald; Lieberman, Andrew P.; Lang, Florian; Gawaz, Meinrad; Kleinschnitz, Christoph; Lukowski, Robert; Ahrends, Robert; Bobe, Régis & Borst, Oliver
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Slack K+ channels limit kainic acid-induced seizure severity in mice by modulating neuronal excitability and firing. Communications Biology, 6(1).
Skrabak, David; Bischof, Helmut; Pham, Thomas; Ruth, Peter; Ehinger, Rebekka; Matt, Lucas & Lukowski, Robert
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Slack K+ channels confer protection against myocardial ischaemia/reperfusion injury. Cardiovascular Research, 121(1), 174-189.
Roslan, Anna; Paulus, Katharina; Yang, Jiaqi; Matt, Lucas; Bischof, Helmut; Längst, Natalie; Schanz, Sophia; Luczak, Annika; Cruz, Santos Melanie; Burgstaller, Sandra; Skrabak, David; Bork, Nadja I.; Malli, Roland; Schmidtko, Achim; Gawaz, Meinrad; Nikolaev, Viacheslav O.; Ruth, Peter; Ehinger, Rebekka & Lukowski, Robert
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Targeting Gαi2 in neutrophils protects from myocardial ischemia reperfusion injury. Basic Research in Cardiology, 119(5), 717-732.
Köhler, David; Leiss, Veronika; Beichert, Lukas; Killinger, Simon; Grothe, Daniela; Kushwaha, Ragini; Schröter, Agnes; Roslan, Anna; Eggstein, Claudia; Focken, Jule; Granja, Tiago; Devanathan, Vasudharani; Schittek, Birgit; Lukowski, Robert; Weigelin, Bettina; Rosenberger, Peter; Nürnberg, Bernd & Beer-Hammer, Sandra
