Immuno-metabolische Bedeutung der adipozytären TLR7- und TLR9-Pathways in Metaflammation, Adipose Inflammation und adipozytärer Autophagie

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Karrasch
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 354216652

In den erfolgreichen Arbeiten zu unserem Vorantrag konnten wir die Induktion einer adipozytären mRNA- und Protein-Expression von TLR7 und TLR9 während der Differenzierung von Adipozyten nachweisen. Die Stimulation mit spezifischen Agonisten dieser Toll-like Rezeptoren moduliert die Expression Adipozyten-spezifischer Zytokine sowie für die adipozytäre Funktion relevanter Gene. Putativer physiologischer Stimulus von TLR7 und TLR9 in vivo sind die in adipösen Patienten in erhöhter Konzentration nachweisbaren Zell-freien Nukleinsäuren (cfDNA). Ergänzende Transkriptom-Analysen in TLR9wt/wt- versus TLR9-/--Adipozyten ergaben Hinweise auf eine Verbindung von TLR9-Signaltransduktion zur (adipozytären) Autophagie, der ein wichtiger Einfluss auf adipozytäre Funktionen zugeschrieben wird. Unsere zentrale Hypothese lautet: TLR7 und TLR9 fungieren in Adipozyten als intrazelluläres DNA-(Oligonukleotid-)Sensor-System für zellfreie Nukleinsäuren (cfDNA) und üben durch die Modifikation von adipozytärer Autophagie einen regulatorischen Einfluss aus - gewebsständig auf die „Adipose Inflammation“ und systemisch auf die „Metaflammation“. Der vorliegende Antrag kombiniert Versuche an Zelllinien und an primären humanen und murinen Adipozyten mit Analysen an einer humane Adipositas-Kohorte und an transgenen Nagern. Die molekulare Charakterisierung der Schnittstelle zwischen Metabolismus und innatem Immunsystem (TLRs) sowie der Verschaltungen zwischen Autophagie und Adipose Inflammation haben im Kontext der Metaflammation ein hohes translationales Potential für die künftige Behandlung von Insulinresistenz, Adipositas und Typ 2-Diabetes. Auf Grundlage unserer Ergebnisse könnten TLR7/9-Agonisten oder -Antagonisten zur anti-inflammatorischen Behandlung von metabolischen Erkrankungen getestet werden: Ziel wäre auf Basis unserer Ergebnisse die Entwicklung einer adipozyten-spezifischen Modulation des TLR7/9-Systems.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen