Beschreibung transkriptioneller Netzwerke neuraler Stammzellen des Vorderhirns und Anwendung eines neuartigen in silico Verfahren zur Identifizierung von Regenerations-vermittelnden Substanzen bei der Multiplen Sklerose.

• Antragsteller: Dr. Kasum Azim
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 355807716

Neurogenese im adulten Nervensystem beeinflusst u.a. Lernverhalten, Gedächtnisleistung sowie kognitiven Fähigkeiten. Neurale Stammzellaktivitäten werden im Alter schwächer und das Ausmaß an Stammzell-vermitteltem Zellersatz nimmt stetig ab. Dieser Umstand führt auch im Krankheitsfall zu einer verringerten Regeneration beschädigter Gehirnareale. Dies trifft auch für die Multiple Sklerose (MS) zu, bei der der Verlust an Myelin bildenden Oligodendrozyten u.a. durch eine Aktivierung/Differenzierung von neuralen Stammzellen ausgeglichen werden kann. Mit diesem Projekt möchten wir transkriptionelle Netzwerke und Signalkaskaden beschreiben, die der Oligodendrogenese aus Stammzellen zu Grunde liegen und wir möchten vor allem entsprechende Mechanismen in älteren Tieren untersuchen. Ziel wird es sein, molekulare Unterschiede zwischen jungen und alten Gehirnen in Richtung pharmakologische Modulation umzusetzen, damit auch ältere Stammzellpopulationen erfolgreich Oligodendrozyten bilden können. Ein vielversprechender Ansatz ist dabei die Anwendung so genannter kleiner pharmakologischer Moleküle, und mit der hier vorgestellten Methode werden wir gezielt nach Remyelinisierungskompetenten Molekülen suchen. Der Großteil adulter neuraler Stammzellen im Gehirn von Säugetieren, und somit auch des Menschen, haben ihren Ursprung in der Subventrikulären Zone (SVZ). Während die SVZ verschiedene Subtypen von Neuronen bildet, ist speziell der dorsale Teil in Oligodendrogenese involviert. Um die Bedeutung dieser Funktion hinsichtlich Regeneration in Gehirnen von MS Patienten zu untersuchen, isolieren wir dorsale Stammzellen aus demyelinisierenden und remyelinisierenden Mausgehirnen und charakterisieren diese mittels high-throughput Transkriptomanalysen. Basierend auf den daraus gewonnenen Erkenntnissen werden wir—mit Fokus auf Oligodendrogenese aus älteren dorsalen SVZ Stammzellen—molekulare Signaturen erstellen, mit Hilfe welcher wir dann wiederum pharmakologisch aktive Substanzen identifizieren. Durch die Anwendung einer neu entwickelten bioinformatischen Methode können so Moleküle gefunden werden, die durch die Regulierung spezifischer Genexpressionsmuster den Prozess der Oligodendrogenese verbessern können. Die am vielversprechendsten, potenziell aktiven Substanzen werden dann experimentell, sowohl in etablierten Zellkulturverfahren als auch im demyelinisierten Tieren funktionell getestet. Wir verfolgen somit einen neuartigen Ansatz in der Identifizierung und Entwicklung von Stammzell-spezifischen Therapien, welche einen dringenden Fortschritt in der Behandlung von MS Patienten hinsichtlich Regeneration, und nicht lediglich Immunsuppression, leisten können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen