Genome-wide linkage disequilibrium mapping of susceptibility genes for idiopathic generalized epilepsy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Idiopathisch generalisierte Epilepsien (IGE) repräsentieren 20-30% aller Epilepsien. Ihre Ätiologie ist überwiegend genetisch determiniert (Heritabilität ca. 80%). Die meisten IGE Erkrankten weisen eine polygene Disposition auf, deren genetische Risikofaktoren derzeit noch weitgehend unbekannt sind. Genom-weite Assoziationsstudien (GWA-Studien) bieten einen aussichtsreichen Ansatz für die Identifizierung von häufigen genetischen Risikofaktoren bei den häufigen Epilepsieformen mit komplexer genetischer Disposition. Unsere GWA-Studie bei 3022 europäischen IGE-Patienten und 3954 Populationskontrollen identifizierte vier signifikante Assoziationen (P = 5,0 x 10^-8) im Bereich von plausiblen Kandidatengenen: 2p16.1/VRK2, (P = 2,5 x 10^-9) und 17q21.3/PNPO (P = 9,3 x 10^-9) für IGE, 2q22.3/ZEB2 (P = 9,1 x 10^-9) für idiopathische Absence Epilepsien und 1q43/CHRM3 (P = 4,1 x 10^-8) für juvenile myoklonische Epilepsien. Ein Assoziationshinweis fand sich im Bereich des SCN1A Gens (2q24.3, P = 4,0 x 10^-6), dem Gen mit den häufigsten bekannten Epilepsie-Mutationen. Eine GWAS SNP Interaktionsanalyse ergab eine signifikante Assoziation für intragene SNPs von zwei plausiblen Kandidatengenen (2q36.3/DNER & 10q21.3/CTNNA3, P = 5,0 x 10^-12), die beide an der Hirnentwicklung beteiligt sind. Einen Schwerpunkt unserer molekulargenetischen Studien bildeten die Analysen von genomischen Mikrodeletionen mittels hochauflösender SNP Arrays. Insgesamt konnten 1521 Europäische IGE Patienten und 5421 ethisch zugeordnete Populationskontrollen in die Fall-Kontroll Vergleiche einbezogen werden. Genom-weit fand sich eine hoch-signifikante Erhöhung von großen autosomalen Mikrodeletionen (> 400 kb, > 200 Marker, Einschluss eines Hirnentwicklungsgens, n = 1556) bei den IGE Patienten im Vergleich zu den Populationskontrollen (OR = 4,7 P = 6,2 x 10^-17). Die generelle Erhöhung von großen Mikrodeletionen bei den IGE Patienten war überwiegend auf eine Häufung von rekurrenten Mikrodeletionen zurückzuführen, die bereits mit verschiedenen anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert wurden. Erstmals konnten wir fünf rekurrente Mikrodeletionen und dadurch betroffene Kandidatengene (15q11.2/CYFIP1, 15q13.3/CHRNA7, 16p13.11/NDE1, 16p11.2/PRRT2, 22q11/SNAP29) als bedeutsame genetische Risikofaktoren für IGE ermitteln. Die 15q13.3 und 16p13.11 Mikrodeletionen repräsentieren die bedeutendsten genetischen Risikofaktoren, die bei den häufigen IGE Syndromen bisher identifiziert werden konnten. Unsere CNV Studien belegen, dass pathogene rekurrente Mikrodeletionen individuell zwar selten auftreten aber zusammengenommen einen bedeutenden Anteil der genetischen Varianz der IGE Syndrome erklären. Die inkomplette Penetranz und variable phänotypische Expression der meisten pathogenen Mikrodeletionen schränken den prädiktiven Wert dieser Risikofaktoren für genetische Beratungen ein. Die etablierten internationalen Netzwerkstrukturen bilden die Grundlage für weitere europäische Forschungsförderungen (FP6 EPICURE, ESF EUROCORES EuroEPINOMICS, FP7 DESIRE), die die nachhaltige Fortführung der genomischen Forschungsarbeiten bei häufigen IGE Syndromen sicherstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2009. 15q13.3 microdeletions increase risk of idiopathic generalized epilepsy. Nat. Genet. 41, 160–162
Helbig, I., Mefford, H.C., Sharp, A.J., Guipponi, M., Fichera, M., Franke, A., Muhle, H., de Kovel, C., Baker, C., von Spiczak, S., Kron, K.L., Steinich, I., Kleefuss-Lie, A.A., Leu, C., Gaus, V., Schmitz, B., Klein, K.M., Reif, P.S., Rosenow, F., Weber, Y., Lerche, H., Zimprich, F., Urak, L., Fuchs, K., Feucht, M., Genton, P., Thomas, P., Visscher, F., de Haan, G.-J., Møller, R.S., Hjalgrim, H., Luciano, D., Wittig, M., Nothnagel, M., Elger, C.E., Nürnberg, P., Romano, C., Malafosse, A., Koeleman, B.P.C., Lindhout, D., Stephani, U., Schreiber, S., Eichler, E.E., Sander, T.
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2010. Recurrent microdeletions at 15q11.2 and 16p13.11 predispose to idiopathic generalized epilepsies. Brain 133, 23–32
De Kovel, C.G.F., Trucks, H., Helbig, I., Mefford, H.C., Baker, C., Leu, C., Kluck, C., Muhle, H., von Spiczak, S., Ostertag, P., Obermeier, T., Kleefuss-Lie, A.A., Hallmann, K., Steffens, M., Gaus, V., Klein, K.M., Hamer, H.M., Rosenow, F., Brilstra, E.H., Trenité, D.K.-N., Swinkels, M.E.M., Weber, Y.G., Unterberger, I., Zimprich, F., Urak, L., Feucht, M., Fuchs, K., Møller, R.S., Hjalgrim, H., De Jonghe, P., Suls, A., Rückert, I.-M., Wichmann, H.-E., Franke, A., Schreiber, S., Nürnberg, P., Elger, C.E., Lerche, H., Stephani, U., Koeleman, B.P.C., Lindhout, D., Eichler, E.E., Sander, T.
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2012. Genome-wide association analysis of genetic generalized epilepsies implicates susceptibility loci at 1q43, 2p16.1, 2q22.3 and 17q21.32. Hum. Mol. Genet. 21, 5359–5372
EPICURE Consortium, EMINet Consortium, ... Nürnberg, P., ... Sander, T. ... et al.
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2012. Genome-wide linkage meta-analysis identifies susceptibility loci at 2q34 and 13q31.3 for genetic generalized epilepsies. Epilepsia 53, 308–318
EPICURE Consortium, Leu, C., de Kovel, C.G.F., Zara, F., Striano, P., Pezzella, M., Robbiano, A., Bianchi, A., Bisulli, F., Coppola, A., Giallonardo, A.T., Beccaria, F., Trenité, D.K.-N., Lindhout, D., Gaus, V., Schmitz, B., Janz, D., Weber, Y.G., Becker, F., Lerche, H., Kleefuss-Lie, A.A., Hallman, K., Kunz, W.S., Elger, C.E., Muhle, H., Stephani, U., Møller, R.S., Hjalgrim, H., Mullen, S., Scheffer, I.E., Berkovic, S.F., Everett, K.V., Gardiner, M.R., Marini, C., Guerrini, R., Lehesjoki, A.-E., Siren, A., Nabbout, R., Baulac, S., Leguern, E., Serratosa, J.M., Rosenow, F., Feucht, M., Unterberger, I., Covanis, A., Suls, A., Weckhuysen, S., Kaneva, R., Caglayan, H., Turkdogan, D., Baykan, B., Bebek, N., Ozbek, U., Hempelmann, A., Schulz, H., Rüschendorf, F., Trucks, H., Nürnberg, P., Avanzini, G., Koeleman, B.P.C., Sander, T.
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2013. Exon-disrupting deletions of NRXN1 in idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 54, 256–264
Møller, R.S., Weber, Y.G., Klitten, L.L., Trucks, H., Muhle, H., Kunz, W.S., Mefford, H.C., Franke, A., Kautza, M., Wolf, P., Dennig, D., Schreiber, S., Rückert, I.-M., Wichmann, H.-E., Ernst, J.P., Schurmann, C., Grabe, H.J., Tommerup, N., Stephani, U., Lerche, H., Hjalgrim, H., Helbig, I., Sander, T., EPICURE Consortium
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2013. Rare exonic deletions of the RBFOX1 gene increase risk of idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 54, 265–271
Lal, D., Trucks, H., Møller, R.S., Hjalgrim, H., Koeleman, B.P.C., de Kovel, C.G.F., Visscher, F., Weber, Y.G., Lerche, H., Becker, F., Schankin, C.J., Neubauer, B.A., Surges, R., Kunz, W.S., Zimprich, F., Franke, A., Illig, T., Ried, J.S., Leu, C., Nürnberg, P., Sander, T., EMINet Consortium, EPICURE Consortium
