Circadiane Uhren als Modulatoren von metabolischer Komorbidität in Depression

• Antragsteller: Dr. Dominic Landgraf
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 356460907

Die wissenschaftliche Arbeit meiner Forschungsgruppe konzentriert sich auf die Frage, inwieweit eine Störung circadianer Rhythmen zur komorbiden Entwicklung verschiedener psychischer und metabolischer Störungen beiträgt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Identifizierung physiologischer und molekularer Targets und - darauf aufbauend - auf der Entwicklung neuartiger Therapien für Stoffwechsel- und psychische Störungen. Die Forschungsarbeit unseres Labors ist daher in hohem Maße translational und umfasst molekularbiologische, Stoffwechsel- und Verhaltensexperimente in verschiedenen Tiermodellen sowie die Entwicklung und klinische Prüfung neuartiger Behandlungen.Unsere bisherigen Ergebnisse, die im Rahmen der aktuellen Emmy-Noether-Förderung erzielt wurden, zeigen deutlich, dass circadiane Störungen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen ursächlich an der Entwicklung von Komorbiditäten psychiatrischer und metabolischer Störungen beteiligt sind. Wichtig ist auch, dass wir zeigen, dass die Wiederherstellung oder Stabilisierung des circadianen Rhythmus bei Mäusen und Menschen gleichzeitig komorbide Erkrankungen verhindern oder deutlich verbessern kann. Unsere Studien zeigen zum Beispiel, dass Cryptochrome-Knockout Mäuse, denen eine endogene circadiane Uhr fehlt, diabetesähnliche und angstähnliche Phänotypen aufweisen und dass die Wiederherstellung ihrer endogenen Rhythmen durch virale Expression rhythmischer Cryptochrome im suprachiasmatischen Nukleus diese Phänotypen umkehrt. Ebenso verbessert die Stabilisierung der circadianen Rhythmen durch die Einhaltung strikter Tagespläne beim Menschen das Körpergewicht und gleichzeitig depressive Symptomatik und Schlafqualität. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse aus einer anderen Humanstudie, dass die Stabilisierung circadianer Rhythmen bei Patienten, die an einer Alkoholabhängigkeit leiden und sich in unserer Klinik in Therapie befinden, einen Rückfall deutlich verhindert und ebenfalls depressive Symptome und die Schlafqualität verbessert.Unsere weiteren Studien, die derzeit laufen und für die im vorliegenden Antrag Personal und zusätzliche Investitions- und Verbrauchsmittel beantragt werden, zielen darauf ab, physiologische und molekulare Schnittstellen zwischen circadianen Uhren und der Regulation von Psyche und Stoffwechsel zu identifizieren. Dies geschieht zum einen an Mäusen, deren circadiane Rhythmik spezifisch im Orexin-System gestört ist. Zum anderen nutzen wir modernste telemetrische EEG-Geräte, um den Einfluss circadianer Rhythmen auf die neuronale Aktivität und die tageszeitabhängige Kommunikation affektregulierender Hirnregionen zu messen, sowie eine neuartige Screening-Methode, um Signaltransduktionswege in diesen Hirnregionen zu identifizieren, die unter dem Einfluss circadianer Kontrolle stehen (cisProfiler). Diese Projekte werden es ermöglichen, neue und spezifische Targets für personalisierte Therapien zu entwickeln, die über derzeitige, eher unspezifische Chronotherapien hinausgehen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen