Förderung der induzierten Neurogenese im zerebralen Kortex der Maus durch Aktivierung lokaler Mikroschaltkreise

• Antragsteller: Professor Dr. Benedikt Berninger
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 357058359

Während der letzten Dekade konnten wir und andere die Möglichkeit der Konvertierung von parenchymaler Glia in induzierte Neurone in Hirnregionen ohne kanonischer adulter Neurogenese mittels direkter Zellreprogrammierung zeigen. Wir haben entdeckt, dass kortikale Schädigung die Konversion glialer Zellen in Neurone nach Überexpression von neurogenen Transkriptionsfaktoren wie Sox2 und Ascl1 erleichtert. Allerdings verhindern bisher unbekannte Mechanismen die Reifung der induzierten Neurone zur vollständigen Funktionalität und Netzwerkintegration. Das Labor von Dr. Schinder konnte neuerdings zeigen, dass die funktionelle Integration neu generierter Neurone in einer kanonisch neurogenen Nische des adulten Gehirns wie dem Gyrus dentatus des Hippocampus durch elektrische Aktivität der lokalen Mikroschaltkreise deutlich erleichtert wird. Dieses Projekt vereint die Beobachtungen und Expertise beider Gruppen mit dem Ziel, die Effekte der elektrischen Aktivität auf die Entwicklung und Integration induzierter Neurone im läsionierten zerebralen Kortex erwachsener Mäuse zu untersuchen, und damit einhergehend die Strategien für zukünftige Gehirnreparatur zu optimieren. Hier stellen wir die Hypothese auf, dass die Reifung und funktionelle Integration von aus Glia mittels direkter Zellreprogrammierung gewonnener Neurone einer ähnlichen Logik folgt wie die Integration endogen generierter Neurone, und dass deshalb elektrische Aktivität eine wichtige Rolle in der morphofunktionellen Entwicklung und adäquaten Konnektivität innerhalb eines bereits bestehenden Netzwerkes spielt. Zu diesem Ziel werden wir neueste Technologien einsetzen, um in vivo die Aktivität lokaler kortikaler Mikroschaltkreise zu manipulieren. Wir werden unterschiedliche virale Expressionssysteme (Retrovirus, Adenoassoziierte Viren, Tollwutviren) und genetisch veränderte Mäuse in Kombination mit optogenetischen und chemogenetischen Verfahren in vivo und ex vivo verwenden. Das wird uns ermöglichen, spezifische Schaltkreiskomponenten des zerebralen Kortex, wie Pyramidenzellen und Parvalbumin-positive Interneurone selektiv zu manipulieren, und die daraus resultierenden anatomischen und funktionellen Eigenschaften der induzierten Neurone zu untersuchen. Auch wenn anfangs jedes Labor unter Einbringung seiner Expertise einen spezifischen experimentellen Ansatz verfolgen wird, soll in dem vorgeschlagenen Projekt der Austausch von Know-how betont werden, um das Training junger Wissenschaftler und damit die technischen Möglichkeiten beider Gruppen zu erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Argentinien
• Partnerorganisation: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; MINISTERIO DE CIENCIA, TECNOLOGÍA E ; INNOVACIÓN PRODUCTIVA
• Kooperationspartner: Dr. Alejandro Fabián Schinder