Effects of HLA-G on accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and successful pregnancy
Final Report Abstract
Fehlgeburten sind eine der wichtigsten Schwangerschaftskomplikationen überhaupt und nicht selten Grund für ungewollte Kinderlosigkeit. Seit vielen Jahren wird nach Ursachen und Risikofaktoren gesucht, die zu einer Fehlgeburt führen, um effektive Behandlungsstrategien zu entwickeln. Ein wichtiger Fokus liegt dabei auf immunologischen Ursachen, die zu einer Abstoßung des Feten durch das mütterliche Immunsystem führen. Trotz intensiver Forschung sind die genauen Mechanismen, die hierbei von Bedeutung sind, noch weitgehend ungeklärt. Ein für die immunologischen Vorgänge während der Schwangerschaft gut untersuchter Faktor ist das nicht-klassische MHC-I-Molekül HLA-G. Es wird hauptsächlich von Trophoblastzellen während der Schwangerschaft exprimiert und dient im Gegensatz zu den klassischen MHC-I-Molekülen nicht der Antigenpräsentation, sondern hat ausschließlich immunregulatorische Funktionen und scheint wichtig für die Vermittlung der Immuntoleranz während der Schwangerschaft zu sein. Qa2 gilt als das murine Korrelat zum humanen HLA-G. Myeloide Suppressorzellen (engl. myeloid-derived suppressor cells, MDSC) sind myeloide Zellen mit suppressiver Wirkung auf andere Immunzellen, die vor Allem im Rahmen von Krebserkrankungen akkumulieren und die gegen den Tumor gerichtete Immunantwort unterdrücken. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass MDSC auch während der Schwangerschaft sowohl im mütterlichen als auch im fetalen Organismus expandieren und eine Rolle für die Immuntoleranz zwischen Mutter und Fetus spielen. Außerdem konnten wir zeigen, dass HLA-G in vitro zu einer Expansion und funktionellen Aktivierung führt. Ziel des Projektes war es, die Interaktion von HLA-G und MDSC während der Schwangerschaft genauer zu untersuchen. Hierzu wurde ein Mausmodell mit Fehlen von Qa2 infolge einer Spontanmutation gewählt. Wir konnten zeigen, dass ein Fehlen von Qa2 in Mäusen zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate und zu einer Wachstumsretardierung der Feten in der späten Schwangerschaft führt. Transkriptomanalysen ergaben, dass insbesondere immunologische Prozesse und Prozesse der Blutgefäßentwicklung im Uterus der Qa2-defizienten Tiere gestört sind. Die Tiere zeigten Veränderungen in der Plazenta mit einer vermehrten Proteinspeicherung und verdickten Gefäßwänden der die Plazenta versorgenden Spiralarterien. Außerdem kam es bei den Qa2-defizienten Tieren zu keiner Akkumulation von MDSC, wie sie bei Wildtyp-Tieren auftritt. Die ausbleibende MDSC-Akkumulation ging mit einem verminderten Vorkommen von regulatorischen T-Zellen (Tregs) einher. In vitro waren MDSC aus Qa2-defizienten Mäusen nur zu einem geringeren Maße in der Lage Tregs zu induzieren. Eine Applikation von löslichem HLA-G (sHLA-G) reduzierte die Abortrate in Qa2-defizienten Mäusen deutlich, während eine gleichzeitige Depletion von MDSC den günstigen Effekt wieder aufhob. Mechanistisch konnten wir zeigen, dass die Expression von Qa2 auf MDSC über Östrogen und den Transkriptionsfaktor HIF-1α reguliert wird. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass eine Interaktion zwischen MDSC und HLA-G/Qa2 wichtig für die Aufrechterhaltung der materno-fetalen Toleranz während der Schwangerschaft zu sein scheint und eine Gabe von sHLA-G im Tiermodell die Rate an Fehlgeburten reduziert. Basierend auf den Ergebnissen aus diesem Projekt könnten neue zellbasierte Therapien zur Behandlung von immunologischen Schwangerschaftskomplikationen wie Aborten oder der Präeklampsie entwickelt werden.
Publications
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Cord blood granulocytic myeloid-derived suppressor cells impair monocyte T cell stimulatory capacity and response to bacterial stimulation. Pediatr Res 2019
Dietz S, Schwarz J, Vogelmann M, Spring B, Molnár K, Orlikowsky TW, Wiese F, Holzer U, Poets CF, Gille C, Köstlin-Gille N
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HIF-1alpha-deficiency in myeloid cells leads to a disturbed accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) during pregnancy and to an increased abortion rate in mice. Front Immunol., 2019
Köstlin-Gille N., Dietz S., Schwarz J., Spring B., Pauluschke-Fröhlich J., Poets C.F., Gille C.
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Myeloid derived suppressor cells in pregnancy and the neonatal period. Front Immunol, 2020
Köstlin-Gille N, Gille C
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Extracellular vesicles released by myeloid-derived suppressor cells from pregnant women modulate adaptive immune responses. Cell Immunol, 2021
Dietz S, Schwarz J, Rühle J, Schaller M, Fehrenbacher B, Marmé A, Schmid E, Peter A, Poets CF, Gille C, Köstlin-Gille N
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Human Leucocyte Antigen G and Murine Qa-2 Are Critical for Myeloid Derived Suppressor Cell Expansion and Activation and for Successful Pregnancy Outcome. Front Immunol, 2022
Dietz S, Schwarz J, Velic A, González-Menéndez I, Quintanilla-Martinez L, Casadei N, Marmé A, Poets CF, Gille C, Köstlin-Gille N
