Molekulare und pharmakologische Inhibierung der t(4;11) Fusionsproteins MLL-AF4 und AF4-MLL

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Marschalek
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 358233056

Die chromosomale Translokation t(4;11) ist mit einer Hochriskio-Leukämie (proB ALL) bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen assoziiert, deren Heilungschancen nach wie vor bei nur ca. 40% liegt. Die in den Leukämiezellen exprimierten Fusionproteine MLL-AF4 und AF4-MLL wurden bereits als Onkoproteine klassifiziert. Die Ergebnisse unserer wissenschaftlichen Arbeiten der letzen Jahre zur Pathologie dieser beiden Fusionsproteine haben uns nun an einen Punkt gebracht, wo eine molekulare als auch eine pharmakologische Therapie für t(4;11)-Leukämie möglich erscheint. Wir wollen unseren Kenntnisstand nun dazu benutzen, ein Therapieschema zu erarbeiten, dass letztendlich in klinischen Studien getestet werden soll. Die Voraussetzungen dazu sind vorangegangene Arbeiten zur molekularen oder funktionellen Hemmung von MLL-AF4, bzw. von AF4-MLL. Die molekularen Experimente sollen in geeigneten Zellkultur- und in mit Patientenzellen etablierten PDX-Mausmodellen validiert werden. Unser Konzept unterscheidet sich von derzeit verfolgten Ansätzen (Inhibierung von MEN1-MLL, BET-Proteinen oder DOT1L), da diese leider auch die physiologisch notwendigen Wildtyproteine MLL und AF4 blockieren, während wir das weitestgehend vermeiden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Irmela Jeremias, Ph.D.